• IB期：评估Nivolumab在W radium-223组合中的安全性在W radium-223中W转移性castrate抗性前列腺癌。 [时间范围：由6个受试者组成的安全引导评估。观察周期定义为从一天的周期到Nivolumab的第一个周期完成的时间（从一天的一天到第三天到周期28周期）。这是给出的
  假设：在组合W radium-223中的治疗w nivolumab对W转移性castrate抗性前列腺癌的患者是安全的，该受试者的总体比例W GR3或更高的非血红素不良事件比Checkmate-214试验中报道的比较高20％，这是无法接受的证据。毒性。在该研究中，归因于研究疗法的受试者W GR3+非血红素不良事件的比例为46％。 GR3+非血红素毒性率为46％或更低的零，每10分钟后，在试验结束时将在名义ONES的显着性水平上进行测试。如果有36位可评估的受试者，则如果真实比例为66％，则至少有87％的功率拒绝NULL。 Checkmate-214是一种比较，因为ipilimumab-nivolumab组合代表了具有最高伊拉斯频率的免疫疗法组合，目前是基于Nivolumab 3mg/kg剂量批准的FDA，该试验中使用的剂量。对于进一步发展，不可接受的毒性率是不可接受的。
• II阶段：评估Nivolumab治疗6周后的ctDNA还原。 [时间范围：预计所有患者都将在30个月内获得。这是给出的
  假设：至少有40％的患有cantastatoratic层的耐castrate前列腺癌的受试者在用nivolumab进行6周治疗后，将减少CTNDA，并结合辐射-233。精确的二项式测试将用于测试单方面α= 0.05的ctDNA降低的受试者比例。零比例将等于20％。将报道减少CTDNA的受试者和95％精确二项式置信区间的比例。

• 评估由前列腺癌工作组3（PCWG3）定义的无PSA进展生存期。 [时间范围：长达24个月]
  Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。
• 评估骨代谢标志物与临床反应的相关性。 [时间范围：基线和C4D15（大约5个月）]
  Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。
• 评估血清PSA的反应率（由获得50％PSA降低的患者比例定义，以及获得90％PSA的患者比例）。 [时间范围：长达24个月]
  Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。
• 评估第一次有症状骨骼相关事件的时间（定义为有症状的骨折，手术或骨骼辐射，或脊髓压缩）。 [时间范围：长达24个月]
  Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。
• 评估PCWG3标准所定义的无X射学进展生存率。 [时间范围：长达24个月]
  Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。

药物组合原理radium-223是一种钙模拟放射药物，已批准用于治疗转移性前列腺癌。在高骨转换区域（例如骨转移）的区域积聚，辐射223在狭窄范围内发出高能量α辐射，从而限制了毒性（12）。 MCRPC患者和有症状的骨转移患者的关键性III期试验导致radium-223的批准（13）。与安慰剂相比，辐射223的治疗可改善总体生存率（OS）（3.6个月，HR 0.70，95％CI 0.58至0.83）。该益处伴随着两臂之间的3-4级不良事件的临床显着差异。与安慰剂相比，患者的生活质量度量度量（14）也有显着改善（14）。

免疫疗法是许多肿瘤学领域的有前途的研究领域。但是，目前仅在MCRPC中批准Provenge，ipilimumab，Pembrolizumab和Nivolumab先前证明了有限的临床功效。 Beer等人评估了ipilimumab单药治疗与安慰剂的无症状或微症患者的MCRPC男性（15）。患者无法患有内脏转移性疾病或先前的化学疗法。本研究的主要端点OS没有改善，而ipilimumab比安慰剂比。 ipilimumab的中值OS为28.7个月（95％CI，24.5至32.5个月），安慰剂（HR 1.11; 95.87％CI，0.88-1.39; p = .36667）的ipimimumab对29.7个月（95％CI，26.1至34.2个月）。 。提出一些临床反应的建议，ipilimumab臂表明PSA反应更多（23％vs 8％）和较长的中位PF（5.6个月，而3.8个月）。 De Bono报道了单药Pembrolizumab在MCRPC患者中的临床功效（16）。他们根据疾病控制率（DCR）评估了临床活动，该活动定义为无疾病进展（即CR + PR + SD）。在研究报告时，有11％的DCR为6个月或更高，中位随访时间不到12个月。 19％的患者经历了任何程度的PSA下降，其中11％的患者对PSA的降低了50％或更高，这是对治疗的最佳反应。 Topalian等人评估了篮子试验CA209-003中单药疗法的早期安全性和抗肿瘤活性。在接受治疗的296例患者中，有17例CRPC患者。但是，在该患者人群中未看到客观反应（完全反应或部分反应）（17）。总体而言，缓解率是适中的，表明了一些免疫疗法活性，但表明联合疗法可能是一种更具吸引力的方法。

最近，据报道，ipilimumab（CTLA-4拮抗剂）和Nivolumab（PD-1拮抗剂）组合的前瞻性临床试验的结果在转移性cast割前列腺癌中报道了（18）。对79例患者进行了治疗，并包括以前在多西他赛（队列2）和多西他赛幼稚的患者（队列1）。客观响应率分别为10％和26％。这种疗法导致了大量重大不良事件，3-4级AE率分别为51％和39％。最近，最近还报道了由AR-V7表达的存在定义的高危疾病患者的另一项前瞻性试验临床试验。患有可恢复可测量疾病的男性的客观反应率为25％，总体上观察到13％的PSA反应率（19）。这些研究表明，组合免疫疗法的临床活性在转移性cast割前列腺癌患者中的临床活性显着改善。总体而言，即使多个检查点抑制剂的组合，响应仍然很低。

许多固有的抗药性机制可能是相对缺乏疗效的原因，包括肿瘤内的最小基线免疫浸润（20），存在免疫抑制细胞，例如肿瘤微环境中的髓样抑制细胞（21），以及导致低肿瘤突变负担，导致低肿瘤突变负担缺乏明显的抗原性（22）。

临床前模型已显示外部束辐射疗法（EBRT）以改变肿瘤微环境，并可能与PD-1抑制协同作用。与单独的鼠模型中，EBRT Plus PD-1抑制作用可改善肿瘤的控制（23）。还观察到对PD-1表达的改变，也可以使用radium-223观察到这两种策略的潜在协同作用（24）。除了观察到的免疫调节作用对T-淋巴细胞种群外，抗原呈递和抗原扩散可能会引起该组合的某些有益作用（25）。 EBRT加检查点抑制剂的组合在一些早期临床试验中表现出了有希望的功效（26,27）。

Kwon等人评估了MCRPC的男性，他们在多西他赛上进步以接受放射疗法对骨转移，然后随机分为ipilimumab或安慰剂（28）。中位OS延长了ipilimumab（11.2个月，而10.0个月）。但是，鉴于ipilimumab早期毒性高毒性，主要端点没有统计学意义（HR 0.85; 95％CI 0.72-1.00; P = 0.053）。在良好风险疾病的患者中，这种好处更为明显（中值OS 22.7 mo vs 15.8 mo; HR 0.62，95％CI 0.45-0.86; P = 0.0038）。这表明，与ipilimumab单一疗法相比，放射治疗可能为免疫疗法提供更多的好处，尤其是在具有更有利的生物学的患者中，例如缺乏内脏转移的患者（29）（29），这将在Nivolumab Plus Radium-223的这项临床试验中进行测试。

T调节细胞（定义为CD4+/FOXP3+ T细胞）是免疫抑制性的。已显示PBMC和肿瘤浸润淋巴细胞的浓度较高，与局部肾细胞癌疾病复发的风险增加相关（30）。此外，它还与转移性黑色素瘤患者的预后较差有关（31）。 CD8+ T细胞对肿瘤细胞是细胞毒性的。最近，高水平的CD8+ T细胞与转移性肾细胞癌患者对免疫疗法的反应增加有关（32）。 CD8+和CD4+/FOXP3+ T细胞浓度与转移性黑色素瘤患者的总体预后有关（33）。前列腺癌患者的CD8+淋巴细胞的浓度较低（34）。动物模型表明，放射治疗和检查点抑制剂的组合通过改变CD8+ T淋巴细胞增加的肿瘤微环境来提供协同活性（35）。

辐射-223可以通过放射治疗对微环境的免疫调节作用，除了肿瘤细胞的直接细胞毒性外，还可以克服对单药检查点抑制剂治疗的某些机制。我们假设radium-223 Plus nivolumab将导致显着，有利的肿瘤微环境改变，从而导致MCRPC的临床活性显着。

纳入标准：

• 男性受试者年龄≥18岁。
• 组织学确认的前列腺腺癌。
• 诊断转移性，耐castration的前列腺癌，没有内脏转移的迹象。
• 由治疗医师确定的有症状骨转移。
• 睾丸激素的castrate水平定义为<50 ng/dl。
• ECOG性能状态≤2。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • 白细胞计数（WBC）≥2000/mm3
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3
    • 血小板计数≥100,000/mm3
    • 血红蛋白≥10g/dl

  • 肝：

    • 胆红素总≤1.5倍正常（ULN）的机构上限，除非有吉尔伯特综合征的已知史。
    • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤5×机构ULN

  • 肾脏：

    • Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除≥30ml/min：
    • 男性：（（（140-AGE）×重量[kg]）/（血清肌酐[mg/dl]×72）
• 在整个研究中以及上次研究治疗管理后至少7个月内，如果存在受孕的风险，则至少有7个月。
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复至基线或≤1级CTCAE v 5.0，除非AE在临床上是不显着的和/或在治疗医师确定的支持治疗方面不显着的和/或稳定的。
• 能够提供知情同意，并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 接收免疫刺激剂时可能恶化的活性或先前的自身免疫性疾病。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，甲状腺功能低下或其他自身免疫性疾病的患者认为，治疗医生在临床上无关紧要或不需要系统性免疫抑制治疗。

• 目前在研究入学时使用免疫抑制药物，除了以下允许的类固醇：

  • 鼻内，吸入，局部类固醇，眼滴或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
  • 泼尼松或同等学历的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇；
  • 类固醇作为超敏反应的预测（例如，计算机断层扫描（CT）扫描预科）。

• 事先或并发恶性肿瘤（前列腺的腺癌除外）。

  - 音符：具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估的患者，该试验有资格获得原则研究者批准的该试验。

• 该受试者不受控制，近期或最近的疾病，这将排除安全研究的参与。
• 临床意义的心血管疾病：心肌梗塞（入学前6个月），不稳定的心绞痛，充血性心力衰竭（>纽约心脏协会分类IIB类）或严重的心律失常需要药物。

• 筛查时具有可检测的病毒负荷的已知HIV感染。

  - 音符：筛查时进行有效抗逆转录病毒疗法的患者有资格参加该试验。

• 已知的慢性丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染具有可检测的病毒载量。

  - 音符：患有无法检测的HBV病毒载量的患者符合条件。无法检测到的HCV病毒载量的患者符合条件。

• 在第一次radium-223的第4周内进行活疫苗接种，并禁止试验。
• 已知的对研究产品或其制剂中任何成分的严重超敏反应，包括已知对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 v5.0级≥3）。
• 接受禁止药物的受试者如第6.4.1节所述。在治疗开始之前应进行至少5个半衰期或临床表明的限制药物的冲洗期。