• 英夫利昔单抗丧失反应的发生率[时间范围：1年]
  定义为英夫利昔单抗剂量第14周后的临床症状复发，哈维·布拉德肖指数（HBI）≥3点或部分梅奥分数≥3分，在响应英夫利昔单抗诱导疗法之后，其中3点降低了在HBI或部分Mayo分数中看到
• 英夫利昔单抗中止的发病率[时间范围：1年]
  当治疗医生停止时
• 英夫利昔单抗相关的不良药物事件的发病率[时间范围：1年]
  被定义为被认为是胃肠病医生认为是英夫利昔单抗暴露的任何伤害。这包括但不限于：感染，立即输注反应，延迟输注反应，牛皮癣皮疹
• 免疫调节剂相关的不良药物事件的发病率[时间范围：1年]
  被定义为被认为是硫唑嘌呤或甲氨蝶呤接触的任何伤害，如治疗胃肠病医生所决定的。这包括但不限于：感染，恶心和消化不良，骨髓毒性，肝毒性，胰腺炎
• 联合疗法的发生率（英夫利昔单抗和甲氨蝶呤或硫唑嘌呤）相关的不良药物事件[时间范围：1年]
  在结果4和5中定义
• 英夫利昔单抗抗药物抗体形成的时间[时间范围：1年]
  从治疗开始到抗体形成时间
• 英夫利昔单抗丧失反应的时间[时间范围：1年]
  从治疗开始开始到英夫利昔单抗丧失反应的时间，定义为英夫利昔单抗剂量的第14周后临床症状复发，Harvey Bradshaw指数（HBI）≥3点或部分蛋黄酱分数≥3点≥3点在对英夫利昔单抗诱导疗法的反应后，在HBI或部分蛋黄酱评分中看到了3分降低。
• 英夫利昔单抗停用的时间[时间范围：1年]
  从治疗开始到治疗医师决定的停止时间。

炎症性肠病（IBD）在加拿大是一种常见疾病，导致肠道炎症的恢复和复发。目前，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（例如英夫利昔单抗）占IBD患者可用的30％的生物学剂。失去反应或对英夫利昔单抗的高敏反应有很高的风险，因此需要停用治疗。这部分归因于抗药物抗体（ADA）的形成。 ADA的形成可能导致对治疗的反应丧失，这可能消除了节省肠道的疗法，并增加了其进入手术切除的风险。临床医生可以实施的工具很少，以最大程度地减少ADA形成的风险。当前的方法是添加第二种药物（称为联合治疗），特别是一种免疫调节剂（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤），使患者暴露于其他与药物有关的风险，每两周一次的血液工作和潜在的副作用，包括感染和感染，包括感染和潜在的副作用恶性。

来自我们小组的初步数据以及其他数据表明，在2类人白细胞抗原（HLA）基因（HLADQA1*05A> G，RS2097432）中携带变体的个体更有可能形成ADAS aDAS与Infliximab。该变体的先发筛查可以使临床医生更有选择地使用联合疗法，仅在IBD患者中建议使用ADA为英夫利昔单抗的高风险。此外，这可能导致与药物相关的不良事件较少。

通过该项目，我们旨在探讨IBD患者中预期的HLADQA1*05筛查（药物基因组筛查）的价值根据当前的实践，没有第二代理）。我们将评估英夫利昔单抗ADA形成的发生率，以及英夫利昔单抗丧失反应，治疗中断和不良药物事件的发生率。此外，我们将评估每个事件的时间。

在加拿大，炎症性肠病（IBD）影响了25万人。它由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成。靶向胃肠道（GI）的炎症反应失调是IBD的标志，可以导致受影响个体的身体和心理发病率显着。该疾病的标志包括腹泻，腹泻和腹痛。 IBD患者致力于长期免疫抑制疗法，以使疾病缓解；但是，这种治疗与大量成本有关，并且有大量与药物有关的毒性的风险。对传统疗法有抵抗力或失去反应的个体可能需要住院和肠切除或结肠切除术。这也与医疗保健系统和患者的巨大成本有关。

在过去的十年中，可用于治疗IBD，靶向和抑制与不适当炎症反应有关的不同蛋白质的治疗，靶向和抑制不同蛋白质的疗法数量的扩大。越来越多的证据支持生物制剂在疾病病程初期的使用，绕开了其他效率较低和较旧的治疗方法。在加拿大，目前有五名批准用于管理IBD的生物剂：英夫利昔单抗，阿达木单抗，golimumab，vedolizumab和ustekinumab。英夫利昔单抗（Iffriximab）是加拿大IBD管理的第一批生物学，是一种最广泛使用的生物，是针对促炎性细胞因子的嵌合鼠单克隆抗体，肿瘤坏死因子-α（TNF）。英夫利昔单抗在CD和UC中的功效已在具有里程碑意义的试验中得到证明。重音和行动。在治疗算法中，它被认为是中度至重度IBD的护理标准。

不幸的是，最初对TNF拮抗剂（例如英夫利昔单抗）反应的患者中，多达40％的患者将失去一年的反应。此外，多达23％的IBD患者暴露于英夫利昔单抗将立即对冲洗，荨麻疹，前齿状和呼吸困难进行治疗戒烟的反应。丧失反应和输注反应的主要因素是抗药物抗体（ADA）的发展。

ADA是TNF拮抗剂“免疫原性”的结果。免疫原性是指暴露的个体对大分子治疗蛋白（如英夫利昔单抗）的免疫反应。 TNF拮抗剂暴露于IBD患者的免疫原性的潜在机制的定义很差。在临床上，ADA与IBD治疗非常相关，因为某些ADA可以抑制药物功能或诱导暴露的患者过敏。研究表明，ADA的存在与对英夫利昔单抗的反应丧失以及输注反应的高风险有关。

除血清药物浓度外，治疗药物监测的能力通过提供客观的证据来为临床决策提供信息，从而彻底改变了IBD治疗算法。不幸的是，当前的工具只能识别出ADA的开发，因此，治疗调整是反应性的，而不是先发制人。一旦发生反应丧失或发生了超敏反应，通常只对患者进行ADA筛查。临床医生试图降低ADA形成的风险的一种方式是将第二种免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（免疫调节剂））与英夫利昔单抗结合在一起。在基于英夫利昔单抗的治疗（联合疗法）中添加免疫调节剂与ADA形成减少有关。不利的一面是，联合疗法可能与与免疫调节剂有关（胰腺炎，骨髓毒性，肝毒性）的感染，恶性肿瘤和其他副作用的风险增加有关。还担心在某些患者人群中使用双重免疫抑制，包括脆弱的老年人或患有高感染或恶性肿瘤风险的患者。

当前，尚无临床工具可以预测谁将发展ADA，对英夫利昔单抗的反应或对英夫利昔单抗产生过敏反应。此外，几乎没有什么方法可以预测接受联合疗法治疗的IBD患者发生不良事件的风险。最近，在经过同行评审的数据集中，一个组证明了2类人白细胞抗原（HLA）基因区域（HLADQA1*05A> g，rs2097432）与ADA形成的ADA形成的风险增加有关范围，其姐妹TNF-Antagonist，Adalimumab18。在另一项回顾性研究中，我们已经证实，HLADQA1*05A> g（RS2097432）的变化独立地相关，其发生率明显更高，并且更快地向英夫利昔单抗ADA形成。此外，我们证明了变体载体的反应丧失，治疗中断以及对这些结果的更快发展的风险更高（Wilson et.Al.2019未公开/胃，提交了）。有趣的是，与患有野生型基因型的个体相比，加入co-免疫抑制（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤）在变体载体中降低了变异载体中抗体形成的风险。

有能力识别出ADA形成的高风险并将有针对性的组合疗法应用于这些人的能力，并避免在其他人中进行联合疗法在临床实践中非常有价值。因此，我们建议评估正在考虑使用HLADQA1*05A> G的IBD筛查IBD的患者的效用，并将其与免疫调节剂（甲氨蝶呤或硫氰酸酯）相比，将co-免疫抑制涂抹在变体载体（Agathioprine）（AgAthioprine）上对于那些获得当前护理标准的人。除了高度相关的临床结果（例如英夫利昔单抗反应丧失，治疗中断和不良药物事件）外，我们还将评估对英夫利昔单抗ADA形成的影响。

• 炎症性肠病
• 溃疡性结肠炎
• 克罗恩病

• 遗传：HLADQA1*05A> G筛查
  DNA将使用Magna Pure Compact仪器（Roche，Laval，加拿大魁北克）从双臂的受试者中收集的全血中提取。定制的Taqman等位基因歧视测定（Applied Biosystems，Carlsbad，CA）将用于确定II类HLA基因区域中野生型和/或变体等位基因在RS2097432中映射到HLA-DQA1*05区域中的hla-dqa1*05区域 - 暴露于IBD主题。遗传数据将用于确定是否应将甲氨蝶呤或硫唑嘌呤之一应用于实验组中的患者。
• 其他：护理标准
  治疗医师将使用临床判断来确定需要将一种甲氨蝶呤或硫唑嘌呤添加到英夫利昔单抗治疗中。

• 实验：先发制人筛查
  前瞻性HLADQA1*05A> g筛查和针对性地施用英夫利昔单抗与一种甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的组合疗法。
  干预：遗传：HLADQA1*05A> G筛查
• 主动比较器：护理标准
  用英夫利昔单抗和甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的一种组合治疗是由治疗医师决定的。 HLADQA1*05A> g基因分型将回顾性地进行。
  干预：其他：护理标准

纳入标准：

• 成人（> 17岁），通过治疗胃肠病医生在接受英夫利昔单抗治疗时对CD或UC进行组织病理学诊断
• 先前对非TNF治疗的生物学暴露的人符合条件
• 泼尼松的人符合条件

排除标准：

• 缺乏CD或UC的组织病理学诊断
• 事先接触基于TNF的治疗（英夫利昔单抗，Golimumab，adalimumab）
• 怀孕
• 已知的azathiopine和甲氨蝶呤的禁忌症
• 非英语
• 根据保险计划不符合英夫利昔单抗的资格