• 剂量限制毒性的发生（第1B期）[时间范围：在周期结束时（周期1为28天）]
  将使用CTCAE V5评估详细的不良事件监控。剂量限制毒性（DLT）被定义为试验方案中详细详述的任何不良事件或实验室异常，其合理可能与试验治疗相关并在DLT评估期间的任何时间（从S的首次管理S施加28天） -488210/s-488211在第1天周期第2天）。
• 病理性疾病的无生存率（DFSR）（第2阶段）[时间范围：开始治疗后1年]
  无疾病的生存率将从试验治疗开始（第1天周期）开始计算，直到确认重生的原发性疾病的时间，确认任何继发性癌症或因任何原因而死亡。从治疗开始后的1年（包括开始试验治疗并在第2天周期第1天接受联合治疗的患者），将评估无疾病生存率的主要终点，并将其与20％的历史控制率进行比较。

• 剂量限制毒性的发生（第1B期）[时间范围：在周期结束时（周期1为29天）]
  将使用CTCAE V5评估详细的不良事件监控。剂量限制毒性（DLT）被定义为试验方案中详细详述的任何不良事件或实验室异常，其合理可能与试验治疗相关并在DLT评估期间的任何时间（从S的首次管理S施加28天） -488210/s-488211在第1天周期第2天）。
• 病理性疾病的无生存率（DFSR）（第2阶段）[时间范围：开始治疗后1年]
  无疾病的生存率将从试验治疗开始（第1天周期）开始计算，直到确认重生的原发性疾病的时间，确认任何继发性癌症或因任何原因而死亡。从治疗开始后的1年（包括开始试验治疗并在第2天周期第1天接受联合治疗的患者），将评估无疾病生存率的主要终点，并将其与20％的历史控制率进行比较。

• 1年DFSR由HLA-A*02：01 [时间范围：开始治疗后1年]
  如果主要终点（DFSR）在统计上是含义的，则在人类白细胞抗原-a（HLA-A*02：01）的患者之间进行1年的DFSR比较。
• 5年总生存率[时间范围：从治疗开始到死亡日期5年（如果适用）。这是给出的
  从开始治疗到任何原因的死亡时间，将评估总体生存期。
• 5年的总生存率由HLA-A*02：01 [时间范围：从治疗开始到死亡日期（如果适用）5年。这是给出的
  从开始治疗到任何原因的死亡时间，将评估总生存期，由HLA-A*02：01阳性或负面评估。
• 使用EORTC QLQ-C30问卷评估生活质量[时间范围：评估将在基线时进行（在第1天开始进行治疗之前），每12周开始治疗后12个月，开始后24个月开始治疗。这是给出的
  使用EORTC QLQ-C30（版本3）使用Likert分数进行调查表（26个问题：1 =完全不，2 =稍微，3 =相当多，4 =非常多； ：1-7，1 =非常差，7 =极好）。将介绍EORTC QLQ分数中平均变化的描述，并将其与预处理中的基线值进行比较。
• 使用EORTC QLQ-NMIBC24问题评估生活质量[时间范围：评估将在基线时进行（在1天开始在1天开始治疗之前），每12周开始治疗后12个月，开始后24个月开始治疗。这是给出的
  将使用EORTC QLQ-C30进行生活质量评估，其中包括QLQ-NMIBC24使用Likert分数（24个问题：1 =完全不在将提出EORTC QLQ分数的平均变化，并将其与预处理的基线值进行比较。
• 使用EQ-5D-5L问卷调查评估生活质量[时间范围：评估将在基线时进行（在1天开始在1天开始治疗之前），每12周开始治疗后12个月和开始后24个月治疗。这是给出的
  使用EQ-5D-5L（自我报告）问卷进行生活质量评估，使用Likert评分（5个具有5个能力维度的问题）和视觉模拟得分（得分为0-100，0 =最差，100 =的5个问题）的问卷最好的）。将介绍EQ-5D-5L分数中平均变化的描述，并将其与预处理的基线值进行比较。

• 1年DFSR由HLA-A*02：01 [时间范围：开始治疗后1年]
  如果主要终点（DFSR）在统计上是含义的，则在人类白细胞抗原-a（HLA-A*02：01）的患者之间进行1年的DFSR比较。
• 1年DFSR按PD-L1状态分层[时间范围：开始治疗后1年]
  DFSR将按PD-L1状态分层1年。
• 1年DFSR通过基线肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）状态[时间范围：治疗开始后1年]
  DFSR按TIL状态（高，中级和低）分层，以评估三类变量（TIL状态）在生存状态上的分布。
• 5年总生存率[时间范围：从治疗开始到死亡日期5年（如果适用）。这是给出的
  从开始治疗到任何原因的死亡时间，将评估总体生存期。
• 使用EORTC QLQ-C30问卷评估生活质量[时间范围：评估将在基线时进行（在第1天开始进行治疗之前），每12周开始治疗后12个月，开始后24个月开始治疗。这是给出的
  使用EORTC QLQ-C30（版本3）使用Likert分数进行调查表（26个问题：1 =完全不，2 =稍微，3 =相当多，4 =非常多； ：1-7，1 =非常差，7 =极好）。将介绍EORTC QLQ-C30分数中平均变化的描述，并将其与预处理的基线值进行比较。
• 使用EQ-5D-5L问卷调查评估生活质量[时间范围：评估将在基线时进行（在1天开始在1天开始治疗之前），每12周开始治疗后12个月和开始后24个月治疗。这是给出的
  使用EQ-5D-5L（自我报告）问卷进行生活质量评估，使用Likert评分（5个具有5个能力维度的问题）和视觉模拟得分（得分为0-100，0 =最差，100 =的5个问题）的问卷最好的）。将介绍EQ-5D-5L分数中平均变化的描述，并将其与预处理的基线值进行比较。

• 1年DFSR按PD-L1状态分层[时间范围：开始治疗后1年]
  将通过PD-L1状态进行回顾性的1年分层的DFSR。
• 1年DFSR通过基线肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）状态[时间范围：治疗开始后1年]
  DFSR在1年中回顾性地按TIL状态（高，中间和低）进行了回顾性，以评估生存状态上三类变量（TIL状态）的分布。
• 5年的总生存率按PD-L1状态和TIL状态分层[时间范围：从治疗开始到死亡日期5年（如果适用）。这是给出的
  从开始治疗到死亡时间的任何原因，将评估总体生存期，按照PD-L1状态和TIL状态分层。
• 血浆细胞因子水平与1年DFSR的相关性[开始治疗后1年]
  DFSR在1年与血浆细胞因子水平之间的关联将使用逻辑回归进行评估，据报道和95％的置信区间报告。

Durance是一项注册的IB/II期研究研究，用于手术性杆状芽孢杆菌（BCG）无反应性（抗性或复发）或不耐受的非肌肉非肌肉浸润性膀胱癌（NIMBC）的患者。患者将与S-488210/S-488211（一种5肽癌疫苗）结合使用长达24周的Durvalumab（PD-L1免疫检查点抑制剂）。

Durvalumab每4周将每4周输注1500 mg IV，最多7剂，结合S-488210/S-S-S488211，将作为两次皮下注射S-488210/Montanide和S-488211/Montanide的两次地下注射第一次杜瓦卢马布剂量的第二天，然后每周进行6剂，每2周再摄取9剂（最高16剂）。

所有患者必须在第12周结束时进行膀胱镜检查（从试验开始）进行疾病评估，并评估继续试验治疗的适用性。如膀胱镜检查所示，具有完全反应的患者可能会在没有进行性疾病，不可接受的毒性或同意的情况下继续治疗长达24周。所有其他患者将被撤回进一步的试验治疗。

Durance研究的IB一部分将旨在通过审查至少与与剂量限制的毒性（DLTS）相关的可能性，以评估Durvalumab + S-488210/S-488211的治疗组合的安全性和耐受性试验治疗（Durvalumab和/或S-488210/S-488211）。最多可评估的患者将注册为IB期，并且如果DLT不超过试验方案中定义的DLT阈值，则该试验将继续进行研究的扩展阶段（第2阶段）。在第2阶段，该试验将在治疗开始后1年评估无疾病的生存率。

• 药物：Durvalumab
  每4周输注1500 mg IV，最多7剂
  其他名称：MEDI 4736
• 生物学：S-488210/S-488211
  S-488210/S-488211作为1 ml皮下（SC）注射S-488210/Montanide乳液的注射和1 mL SC注入S-488211/Montanide乳液的1 mL SC从第一次剂量开始，以供Durvalumab首次剂量6剂，然后每2周再进行9剂
  其他名称：

  • S-488210/Montanide
  • S-488211/Montanide

纳入标准：

1. 组织学证明的高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）
2. 足够的档案组织样本可用于组织学评估（采集的日期样本必须在计划开始的6个月内）
3. 主要的组织学成分（> 50％）必须是尿路上皮（过渡细胞）癌
4. 芽孢杆菌Calmette-Guerin（BCG）无反应性疾病或不宽容BCG治疗
5. 拒绝或认为临床上不适合自由基膀胱切除术
6. ≥18岁
7. 体重> 30公斤
8. 世界卫生组织（WHO）绩效状况0-1

9. 必须在注册后的8周内进行以下每个程序：

   • 完全切除所有乳头状疾病（T1/TAHG）和切除标本中无肌肉侵入性疾病的证明（肿瘤样本中必须存在肌肉）
   • 膀胱“映射活检”
   • 胸部
   • 腹部和骨盆的CT尿路图或MRI（如果不可能）

10. 充分的血液学地位：

    • 血红蛋白≥9.0g/dl
    • 绝对中性粒细胞计数≥1.5x 10^9/l（每mm3≥150,000）
    • 血小板计数≥100x 10^9/L（每mm3≥100,000）
    • 国际归一化比率（INR）≤1.5和激活的部分血栓层蛋白时间（APTT）≤1.5x上极限正常（ULN）。 NB：这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应达到稳定的剂量。

11. 足够的肝功能：

    • 胆红素总≤1.5x ULN（吉尔伯特综合症患者的<3.0 x ULN）
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN
12. 足够的肾功能：使用Cockcroft-Gault公式或通过24小时的尿液收集肌酐清除量≥40mL/min/min/min/min或计算出的肌酐清除率≥40ml/min
13. 预期寿命≥6个月
14. 愿意并且能够给予知情同意（包括遵守患者信息表（PI）中列出的要求和限制以及本协议中列出的限制）。 NB：必须在执行任何与协议相关的程序（包括筛查评估）之前从患者/法律代表中获得同意。
15. 育儿潜力的患者和患有育儿潜力的女性伴侣的男性患者必须同意从同意之日起使用高效的避孕方法，必须在上次治疗后长达90天。
16. 女性患者不得怀孕。应有足够的绝经后女性患者的绝经后状态或血清怀孕阴性的证据。
17. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和任何其他研究程序的意愿和能力。

排除标准：

1. 任何自身免疫性或炎症性疾病的病史包括（任何具有自身免疫性病史但没有活性疾病的患者，只有在与CI/TMG咨询之后）：

   • 炎症性肠病（例如结肠炎或克罗恩病）
   • 憩室炎（除憩室病）
   • 全身性狼疮红斑（SLE）
   • 结节病综合征
   • Wegener综合征（肉芽肿性多连接炎，坟墓疾病，类风湿关节炎，降低性炎，葡萄膜炎等）
2. 先前同种异体干细胞或固体器官移植的患者
3. 先前曾接受过抗PD-1，PD-L1或CTLA-4单克隆抗体或其他新型免疫肿瘤剂治疗的患者
4. 在过去的两年中，活跃的侵入性恶性肿瘤不包括非黑色素瘤皮肤癌
5. 特发性肺纤维化（包括肺炎），药物诱发的肺炎，组织肺炎（即肺炎，肺炎，隐态性组织肺炎）的病史
6. 症状性或可能干扰可疑药物相关肺毒性的检测或治疗的间质性肺疾病患者
7. QTCF值> 470毫秒。如果延长，则应由2个ECG确认，每个ECG至少分开5分钟。

8. 肠穿孔具有以下危险因素的患者：

   • 过去三年中急性憩室炎或腹内腹腔内滥用病史
   • 机械胃肠道阻塞或腹部癌病史
9. 除了脱包标准中定义的脱发，白癜风和实验室值外，任何未解决的毒性CTCAE≥2级≥2。只有在与CI/TMG咨询后，可以包括任何不可逆性毒性的患者可能会通过使用Durvalumab治疗加剧的患者。
10. 在第一次初次剂量的试验治疗前30天内，接受最后剂量的抗癌治疗（化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向疗法，生物治疗，栓塞，单克隆抗体）。 NB：如果由于试验管理组（TMG）和/或首席研究员（CI）的同意，则由于代理的时间表或药代动力学（PK）特性，未发生足够的冲洗时间（PK）。
11. 第一次剂量的试验治疗中30天或5个半衰期（以较长为准）的任何实验药物治疗
12. 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究或在介入研究的随访期间
13. 任何严重或不受控制的全身性疾病或实验室发现的证据表明，研究人员认为患者不希望参加试验
14. 接受治疗的治疗性口服抗生素，这些抗生素至少在开始治疗前14天就无法停止，也不能在注册前14天内接受静脉内（IV）抗生素。 NB：接受预防性抗生素的患者（例如预防尿路感染或COPD）有资格
15. 任何精神病或其他疾病（例如脑转移）影响患者给予知情同意或遵守试验治疗和活动的能力
16. 瘦脑癌病史
17. 主动感染结核病（TB）（根据局部指南进行临床评估，例如临床病史，检查和放射线摄影结果，有或没有TB测试，如临床上所示）
18. 在注册或同时使用其他免疫抑制药物之前的14天内，不能在患者进行全身性皮质类固醇治疗（每天> 10 mg泼尼松龙）。 NB：允许使用吸入的皮质类固醇，糖皮质激素的生理替代剂量（IE肾上腺功能不全）和矿物皮质激素（例如，氟糖酮）
19. 在计划开始治疗或期望，在研究期间需要进行现场直播的疫苗，或期望在研究期间需要进行这种现场直播的疫苗
20. 明显不受控制的伴随疾病的证据可能会大大增加发生不良事件（AES）的风险（AES），影响符合结果方案或解释，包括严重的肝病（例如肝硬化），不受控制的高血压，严重的慢性胃肠道情况和不受控制的主要癫痫疾病
21. 在第一次试验治疗前28天内，主要的手术程序（由研究人员定义）。这不包括刚性膀胱镜检查和活检

22. 严重的心血管疾病，例如：

    • 纽约心脏协会心脏病（II级或更高）
    • 注册前3个月内的心肌梗塞
    • 不稳定的心律失常
    • 不稳定的心绞痛
23. 不受控制的1型糖尿病患者。在稳定的胰岛素方案中控制的患者符合条件
24. 不受控制的肾上腺功能不全的患者
25. 活跃肝炎感染的患者（定义为肝炎表面抗原阳性[HBSAG]在筛查中的阳性）或丙型肝炎C。丙型肝炎的阳性抗体（抗HBC]抗体测试）符合条件。仅当聚合酶链反应（PCR）对HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格
26. 已知的主动免疫缺乏症，包括但不限于不受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）（可检测的病毒负荷）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病
27. 怀孕或母乳喂养的妇女。女性或男性具有生殖潜力的患者，他们不愿意从筛查到最后剂量的试验治疗后90天使用高效的节育。
28. 对任何研究产品或其赋形剂的已知过敏或超敏反应
29. 无论治疗臂分配如何
30. 参加这项研究时不得捐赠血液，最后剂量的试验治疗至少90天

• 阿斯利康
• Shionogi