• PSA下降[时间范围：治疗12周]
  PSA的下降为50％或以上（PSA50）12周的治疗（NG/mL）
• 客观响应率[时间范围：pembrolizumab的第一天，直到6个月后]
  治疗6个月后，通过免疫疗法反应标准（IRECIST）或射线照相前进生存期（RPF）对可测量疾病的客观反应。

• 疾病进展的时间[时间范围：入学日期到最后一年之后的最后一个患者的日期]
  • PSA进展的时间
  • 开始替代抗塑性疗法的时间，
  • 放射线进展的时间
• 总生存期[时间范围：从入学到死亡评估长达36个月]
  从入学到死亡的时间，总生存率衡量。
• 最大PSA响应[时间范围：入学日期至最后一年的最后一个患者的日期]
  最大PSA响应（NG/mL）
• 治疗急性不良事件的发病率[安全性和耐受性] [时间范围：第一位患者到最后一年的最后一个患者的日期]
  通过评估每个患者经历的不良事件和严重的不良事件，了解pembrolizumab对前列腺癌患者的安全性和耐受性是什么。

• 疾病进展的时间[时间范围：入学日期到最后一年之后的最后一个患者的日期]
  • PSA进展的时间
  • 开始替代抗塑性疗法的时间，
  • 放射线进展的时间
• 总生存期[时间范围：从入学到死亡评估长达36个月]
  从入学到死亡的时间，总生存率衡量。
• 最大PSA响应[时间范围：入学日期至最后一年的最后一个患者的日期]
  最大PSA响应（NG/mL）
• 安全性和耐受性[时间范围：第一位患者到最后一个患者的日期加上一年后的日期]
  通过评估每个患者经历的不良事件和严重的不良事件，了解pembrolizumab对前列腺癌患者的安全性和耐受性是什么。

研究计划：

这是一项单臂开放标签的II期研究，研究了pembrolizumab在转移性cast割耐castration的前列腺癌（MCRPC）患者中的反应率，这些患者患有不匹配修复缺陷（DMMR）或双乳杆菌灭活CDK12（CDK12-12--12-12-- / - ）。该研究将招募具有选定遗传突变的MCRPC患者，至少是一种可以对活检的转移性病变。所有患者都必须在至少一条先前的MCRPC治疗线上进展，例如乙酸阿比罗酮或恩扎拉氨酰胺。符合条件的患者将至少接受Pembrolizumab（200 mg IV）的12周（4个周期）。

方法：

肿瘤中CDK12的不匹配修复缺乏或双重失活的患者有资格参加这项研究。如果患者至少在包括乙酸阿比罗酮或恩扎拉塔米酰胺在内的MCRPC的至少进行了一种先前的治疗疗法，则他有资格开始基因筛查。这些突变的患者将主要通过用档案组织或血液进行护理标准基因测试来鉴定。标本将发送给VA认可的供应商进行基因检测，以确定患者是否具有接受研究药物的必要突变（Pembrolizumab）。如果符合条件，患者将签署主要治疗ICF并进行筛查程序。一旦入学，患者将对转移性病变（基线活检）进行活检，以鉴定分子相关。如果患者没有用于鉴定遗传突变的任何档案组织或血液，则将使用转移性病变的活检来识别遗传突变并鉴定分子相关。

当患者符合所有资格标准时，他将获得pembrolizumab。 pembrolizumab将每3周静脉内以200 mg的起始剂量给药，直到疾病进展或不可接受的毒性。在治疗过程中，患者将同时接受GNRH类似物，或在治疗前接受双侧提供术，以维持castrate的睾丸激素水平（50 ng/dl）。在进展时，患者将对基线活检的相同转移性病变进行第二次活检。基线（治疗前）和运动活检将用于相关分析以确定pembrolizumab的疗效。

注意：测试过程完成后，Oncoplex将将剩余的任何样本返回到西La VA医疗中心的病理部。这些标本将存储在Matthew Rettig博士现场的生物库中，以进行分析和未来的研究。

结果：

由于这是一项新研究，因此尚未获得结果。这项研究的主要终点是衡量6个月时的客观反应率，放射学进展的无生存以及PSA的下降50％或更多12周的治疗。

临床意义：

在美国，每年有230,000例新的前列腺癌事件和30,000例前列腺癌死亡。这是美国男性第二大最常见的死亡原因。重要的是，每年有12,000多名美国退伍军人中诊断出前列腺癌，占退伍军人的所有癌症诊断的三分之一。

转移性前列腺癌是无法治愈的，其治疗是姑息治疗的。然而，尽管荷尔蒙治疗和化学疗法获得了一些临床益处，但许多具有转移性cast割前列腺癌（MCRPC）的退伍军人进展。结果，这些患者需要提供良好的临床益处并具有良好的安全性。

用于MCRPC患者的免疫疗法，例如检查点抑制剂，患有不匹配修复缺乏症（DMMR）或CDK12（CDK12 - / - ）的双重失活是一种有吸引力的治疗方法晚期黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌和许多其他癌症。这项研究的结果将建立将受益于研究药物的MCRPC患者的理想子集。重要的是，尽管选择了患有CDK12 - / - 或DMMR的患者，但相关研究将对原发性和获得性抗性的机制进行关键见解。该结果可以为进一步选择患者选择检查点抑制作用，并确定可以与pembrolizumab共同管理的其他潜在疗法，以防止或克服对检查点抑制剂的耐药性。

纳入标准：

• 在签署知情同意书时，主题必须年满18岁。
• 受试者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）必须为审判提供书面知情同意书。
• 腺癌或小细胞组织学的前列腺癌的病理诊断。
• 通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描（内脏或淋巴结疾病），由Technetium-99M（99MTC）骨扫描或转移性病变记录的转移性疾病。 FDG-PET/CT或扫描的CT部分可用于资格。 NAF PET-CT是99MTC骨扫描的替代方法。如果淋巴结转移是转移性疾病的唯一证据，则在短轴上必须为1.5 cm，并且高于叶裂水平。为了确定资格的目的，成像研究必须在第1天的60天内完成。

• 血清睾丸激素<50 ng/mL定义的渐进式can割前列腺癌和以下一个：

  • PSA进展确认每个前列腺癌临床试验工作组（PCWG3），
  • 根据实体瘤的响应评估标准，根据pCWG3修改的1.1版（IRECIST 1.1）的响应评估标准，或根据PCWG3修改骨骼的X线摄影进展。
• 事先使用新型的AR信号抑制剂4周，包括乙酸阿比罗酮加泼尼松/泼尼松龙，enzalutamide，apalutamide和/或darolutamide。

注意：这些AR信号抑制剂可能已用于MCSPC，M0CRPC和/或MCRPC。

• 持续的手术或医疗cast割，睾丸激素水平<50 ng/dl。如果对受试者进行了GNRH类似物（尚未进行双侧鸡蛋切除术的受试者）的治疗，则该疗法必须在启动Pembrolizumab开始之前至少30周开始，并且必须在整个研究中继续进行。
• ECOG PS级为0-2。
• 转移性病变可进行活检，并在第1天的180天内进行。

• DMMR或CDK12 - / - 由体细胞肿瘤DNA NGS确定。

  • CDK12在NGS上的单呈单相或双重灭活被认为足以满足资格的目的。
  • MMR基因包括：MLH1，MSH2，MLH3，PMS1，MSH6和PMS2。
  • DMMR由MSI-H建立在NGS上。但是，对于包含PMS2和MSH6的“弱” MMR基因，仅当至少有同时存在的MSI-LOW或过度变子时，才能出于资格目的而单行灭活。
  • 如果“强” MMR基因（MLH1和MSH2）的双重失活，则患者必须表现出MSI-H。但是，如果在NGS前6个月获得了用于MSI分析的肿瘤DNA，则应重复NGS以确定MSI-H是否已发展。如果存在MSI-H，则可以允许单相的“强” MMR基因失活；在这种情况下，假定存在双质灭活，但是由于技术问题（例如对副本损失的敏感性较低），未检测到第二个灭活事件。

• 足够的器官功能：

  • 血红蛋白（HGB）> 9.0 g/dl，
  • 绝对中性粒细胞（ANC）> 1500/ ul，
  • 血小板> 100,000/ ul，
  • 总胆红素1.5 x ULN或直接胆红素ULN，用于总胆红素水平> 1.5 x ULN的参与者
  • Alt和AST 2.5 X ULN（用于肝转移的参与者5 x ULN）（允许儿童pugh a和b；不包括Child-pugh C类）。
  • 肌酐<（2.0 mg/dl）在筛选评估过程中（如果EGFR> 30 ml/min/min/1.73 m2）允许使用> 2.0。
• 受试者必须同意在治疗期间使用避孕措施，再加上最后一剂研究治疗后的120天，并且必须在此期间避免捐赠精子。

排除标准：

• 脑转移。
• 先前用抗PD1，抗PDL1或抗PD L2剂或针对其他刺激或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137）处理。
• 前列腺癌的抗肿瘤疗法必须在第1天（pembrolizumab的启动）之前完成> 2周；化学疗法必须在第1天之前完成> 4周。
• 在[随机化 /分配]之前，已经接受了4周内的系统性抗癌治疗，包括4周内的研究剂[可能考虑激酶抑制剂或其他短期半衰期药物的间隔]。

注意：由于以前的1年级或基线疗法，参与者必须从所有AE中恢复过来。患有2级神经病的参与者可能有资格。

• 除了医疗cast割和Megentrol（允许40毫克/天）以外的PSA水平可能会降低其他PSA水平的草药和非草药产品。
• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以用于非CNS病的姑息放射线（放疗2周）。
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。

• 如果受试者接受了大型手术，则必须在开始治疗前4周内从干预措施中从毒性或并发症中恢复过来。
• 非前卫主动恶性肿瘤的病史需要在第1天的24个月内进行治疗，除非非肌肉浸润性尿路上皮癌和非黑色素瘤皮肤癌。
• 活跃的感染或需要用抗生素治疗的疾病。
• 在第1天的2周内，免疫抑制的全身药物（例如皮质类固醇（剂量> 10 mg/天泼尼松或同等））。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的记录史，在过去两年内需要免疫抑制药物（例如，慢性类固醇，甲氨蝶呤，他的他克莫司等）。
• 通过肝炎表面抗原（HBSAG），丙型肝炎，丙型肝炎抗体或丙型肝炎抗体（抗HCV）在筛查时，活性或慢性丙型肝炎或丙型肝炎疾病。如果阳性，则需要进一步测试定量水平以排除主动感染。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的阳性测试史。注意：筛查期间不需要乙型肝炎和C和HIV测试。
• 在入学后30天内通过直播疫苗接种疫苗。
• 对Pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（3级）。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 受试者计划在预计的研究期限内构思或父亲的孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。