• 免疫原性：[时间范围：在给定患者的最后一个周期的第90天]
  与基线相比，在每个周期和EOSF的第21天开发哈哈的受试者的数量和百分比。
• 细胞因子诱导[时间范围：基线和第1-9天，第15天和第21天的第一个周期。这是给出的
  在基线和第1-9天，第15天和第21天在第一个周期中评估的血清中的细胞因子水平。该测定的面板包含特异性细胞因子，例如IL-2，以及由更广泛的细胞（例如IFN-ɣ，TNF等）产生的细胞因子，尤其是IL-6和IL-1β ，在研究期间，前者将被托库珠单抗阻塞的影响，后者在最近的报告中与细胞因子释放期间中枢神经系统并发症的诱导相关。样品中的细胞因子水平在Tübingen部位中心测量。来自其他地点的血清样品被运送到Tübingen大学。将使用一种市售的基于流式细胞术的测定（LegendPlextm，biolegend），该测定法可以平行确定一个血清样品中的不同细胞因子。
• CC-1血清浓度的测量[时间框架：在第1-7、15和21中的第一个周期]
  在第一个周期中评估在第1-7天评估的CC-1血清浓度的测定；药代动力学的样品（5ML血清）应在每次CC-1应用之前立即收集，以及在最后剂量完成后以及第15和21天完成后的2H，4H，8H和24H。这利用了由NFAT响应元件（Promega Assay）驱动的荧光素酶报告基因的基因工程Jurkat T细胞。使用22RV1前列腺癌细胞作为PSMA表达靶细胞，通过分析CD3诱导的荧光素酶活性来确定抗体的生物学活性，这可以通过发光测定来量化。然后可以通过与参考标准诱导的发光水平进行比较来确定血清水平。
• 抗肿瘤活性[时间范围：每个周期的第8、15和D21，在给定患者的最后一个周期之后的第90天]
  肿瘤标志物PSA测量中的基线的绝对变化
• 抗肿瘤活性[时间范围：在第90天，然后在给定患者最后一个周期后每3个月持续6个月]
  通过恢复对常规成像评估的客观肿瘤反应
• 生存[时间范围：一年又一年的第90天]
  作为活着的患者百分比，总体和无进展生存状况
• 根据EORTC QLQ C-30表格的生活质量评估[时间范围：基线，第8、21、90（EOSF）和CC-1治疗开始后6个月。这是给出的
  QOL定义为基线，第8天，第21天，EOSF和CC-1治疗后6个月后的总体生活质量评分（EORTC QLQ C-30）定义，QC-1后6个月（EORTC QLQ C-30）QOL分析将如前所述进行。 QOL量表将根据EORTC QLQ-C30评分手册中所述的EORTC建议进行评分和分析。生活质量和单项子评分的质量将由平均值和中位数总结，并由时间绘制。将检查所有域的基线的变化。将通过EORTC QLQ C-30问卷（https://www.onkopedia.com/de/wissensdatenbank/wissensdatenbank/allgemeinzustand/eort cqlqc3.pdf）评估整体生活质量分数。比例为1至4，与（1）完全不相对，（（2）一点，（3）相当多，（4）

研究基本原理与患者人群和测试药物

CRCP是一种侵略性恶性疾病，在既定疗法失败后预后不良。三线治疗后使用的任何药物仅与有限的临床益处有关。因此，在该患者人群中，对新的治疗方法有很高的医疗需求。尽管在其他肿瘤类型的免疫治疗领域取得了进展，但在过去几年中，CRPC的免疫治疗方案没有取得任何相关进展。 CC-1治疗使用的基本原理基于其提出的作用模式，作为BSAB，专门设计用于通过其CD3结合部分通过其PSMA结合部分引导肿瘤靶细胞的T细胞。此外，CC-1还与CRPC的肿瘤血管反应，从而通过攻击肿瘤血液供应并允许改善免疫效应细胞的流入，从而允许双重抗癌作用。由于其通过CD3重定向T3以表达PSMA肿瘤细胞裂解的独特能力，CC-1可以通过细胞毒性T细胞和先前启动的CD4+和CD8+ T细胞的多克隆反应引起重复的靶细胞消除。与目前批准或开发中的其他免疫治疗剂相比（具有替代格式的BSAB，例如授权的BSAB Blinatumomab或其他抗体或CART细胞），CC-1有望提供以下主要优势：

（i）减少靶向T细胞激活的脱靶T细胞激活，从而减少由于其优化格式（ii）通过血清控制抗体的应用紧紧引导抗目标活性的副作用（II），与CART细胞相比，该抗体的应用允许如果需要终止活动。

在三线治疗后CRPC患者预后不良的背景下，BSAB CC-1有望成为这些患者免疫疗法的新治疗选择。

在非临床研究，体外和体内，概念验证，初步PK和PK/PD效应以及毒理学中的研究基本原理以及CC-1的进一步发展，以及IB，部分中所述的毒理学以及毒理学。 5.但是，由于动物模型和人类状况之间的差异，必须评估某些方面并在人类中进行进一步的特征。例如，靶标介导的药物处置（TMDD）在很大程度上影响抗体分子的血清半衰期，尤其是在低浓度下的血清半衰期，在小鼠中无法正确解决。此外，非人类灵长类动物（NHP）和啮齿动物作为CC-1的毒性和免疫原性评估的预测模型有几个局限性。 CC-1的CD3结合部分不会与猕猴CD3交叉反应，因此无法在这些NHPS剂量限制副作用中进行评估。同样，尽管CC-1与猕猴-PSMA进行了交叉反应，但猕猴中的PSMA分布与人类的分布明显不同。啮齿动物也是如此。因此，计划在人类研究中进行第一个研究，以克服这些局限性并表征CC-1对人类的影响。

计划的I期试验旨在确认并进一步探索PSMAXCD3 BSAB CC-1在三线治疗后CRPC患者中的安全性和耐受性。主要目标是在用CC-1治疗的不良事件（AE）的发病率和严重性。此外，该试验旨在扩大对CC-1的药代动力学，药效学和毒理学的经验，从非临床研究到与PK有关的人类状况，预期的功效和安全性。重点将放在以下特定方面/参数上：

• 人类CC-1的药代动力学和药效学
• CC-1在人类中的免疫原性基于绝对（发展人类抗人类抗体（HAHA）的受试者的数量和百分比。
• 肿瘤标记中基线的绝对变化（PSA）
• 实验室参数中基线的绝对变化
• 基线的细胞因子变化
• 通过恢复对常规成像的恢复率评估响应率
• 总体和无进展生存

先发制人的IL-6R阻塞的理由首先阻止了CRS的发展，而不是一旦出现CR。该策略有望提高研究患者的安全性并及时研究行为。

通过直接使用预防性毒死直接开始使用CC-1进行研究，所有研究患者将受益于这种组合在安全方面的预期优势，并且可以用足够高的CC-1进行治疗，以达到足够高的剂量水平，以希望导致疗效效应。先发制人IL-6R通过Tocilizumab治疗的理由是基于i。 Tocilizumab在治疗CRS II的治疗方面牢固确立了效率和安全性。由于IL-6R阻塞III的潜在缺陷，缺乏明确的肿瘤生长增加的证据。观察到，IL-6活性虽然负责CRS的不良后遗症，但似乎并不需要CC-1 CRS的治疗活性，而CC-1 CRS的治疗活性是通过据报道，该活性是通过批准的BSAB blinatumomab诱导的。最重要的是，尽管临床CRS症状迅速消失，但仍保持了BSAB Blinatumomab的治疗活性。此外，最近的FIH研究中还使用了Tocilizumab（CD20XCD3）抗体（Bannerji等，2018）。我们自己的非临床研究表明，Tocilizumab不会损害CC-1的治疗活性，既不是体外和体内的。这与目前推荐并用作伴随治疗的类固醇相反，以防止Blinatumomab治疗后CRS。由于托妥珠单抗的作用机制，由于免疫调节而导致肿瘤发育或肿瘤进展的理论风险。然而，基于目前从日本，美国和欧洲进行的大型研究得出的文献，但是没有证据表明在施用托曲珠单抗时肿瘤风险增加。只有一项日本研究描述了从头淋巴瘤发育的最小风险。但是，这在任何其他研究中都无法证实。特别是对于前列腺癌，没有证据表明发病率提高。此外，目前正在研究托妥珠单抗的I/II期研究，用于治疗固体和血液学肿瘤，而没有影响肿瘤病理生理学的证据。基于这些发现，托妥珠单抗对预期CC-1的功效和安全性没有相关的负面影响。

试验持续时间和安排一个治疗周期包括21天，包括CC-1应用7天（D1-7）作为连续输注，然后进行无治疗期，并进一步密切监视安全性。预计每位患者的试验持续时间至少为3个月，包括21天的第一个治疗周期和第90天的安全随访（研究结束，EOSF）。此后，在EOSF之后，每三个月进行每三个月的持续生存随访。在临床益处的情况下，治疗期可能更长。

筛查期，入学和基线筛查期是研究的一部分，并在首次治疗前14天开始。调查员已将患者告知该研究，并必须签署知情同意。在下文中，采取进一步的措施和分析以检查患者是否符合所有纳入/排除标准。如果患者符合所有标准，他将入学。如果他不符合所有标准，他没有被注册，而是被记录为筛查失败。

基线值如下：

• 在筛选期（最新的-14）中评估了HAHA的常规成像和分析。
• 在筛查期（最新的-14）中评估生活质量的基线值
• PSA，细胞因子，药代动力学和液体活检的基线值直接在开始注入CC-1之前（在第1天）
• 血液学和血液化学以及凝血参数的基线值直接在CC-1输注开始之前（第1天）
• 疾病的体征和症状以及生命体征（用于CRS的评估）的基线直接在开始注入CC-1之前（在第1天）

治疗周期的每个患者的治疗周期为21（±2）天。每个周期都包含一个治疗期（D1-7），并在prementive tocilizumab应用后连续输注CC-1（每日）（每日），并进行自由输注期（D8-21）。对于D1-9，患者住院并密切监测，但第10-21天的计划是门诊期，门诊自我监测和D15和D21（EOT）的医院就诊。计划在第9天解除患者，但取决于患者的病情。由医生酌情决定，也可以在第10天（或更高版本）出院。连续输注连续输注的理由已在I/II期研究中使用BSAB Blinatumomab：在对难治性的儿童的I/II期研究中，Blinatumomab在4周内以24次连续输注应用。在成年人（NCT00274742）以及在患有难治性B-all的成年人的II期研究中，还将24小时连续输注赤霉单抗。总体而言，由于避免了血清水平，随后迅速下降，预计连续输注将提供合理的安全性。

出于以下原因，选择了使用CC-1的治疗时间长度（输注）的理由（输注）7天：

预计将在剂量膨胀阶段确定最大耐受剂量（MTD），并且患者将接受最大测试剂量。在较高的剂量水平下，出于安全的原因，我们在每个周期的第1和第2天进行了步骤剂量，然后在5天内应用目标剂量（待确定，可能的最大测试剂量）。这是基于我们公开的观察结果，即在体外PBMC种群中CD3介导的T细胞激活需要3天，直到实现完全激活。值得注意的是，在这些体外分析中，利用了高抗体浓度（3μg/ml，因此比我们研究患者将要实现的抗体浓度多几个数量级）。在先前的研究中还观察到，人血清的存在降低了CD3介导的T细胞激活。由于这些原因，我们得出的结论是，接触活跃药物水平的另外2天（因此总共5天）可能会确定最佳的T细胞激活。

循环长度的理由：

由于以下原因，选择了21天的周期长度：

大约48h的小鼠中计算出的半衰期是基于对前24H内指数下降的简化假设。此后，血清浓度以较慢的速率下降，表明双相消除。因此，为了计算周期间隔，我们假设半衰期为48h。考虑到CC-1的应用在第8天完成，5个半数（等于10天）的余量为18天的整体间隔。此外，根据我们报告的发现，在实现最大T细胞激活后，观察到3天的活动下降，出于安全原因，我们计划允许3天进行3天，直到进行治疗结束（EOT）访问（18个）（18再加上3天），可以重复治疗。值得注意的是，在剂量升级队列中，在可以使用下一个剂量水平治疗新患者之前，需要批准DSMB，我们为此计算了7天。因此，可以在第21天将第二个治疗周期应用于同一患者，但是由于统一性的原因，新患者的治疗通常是在最早的前患者的第28天进行的。

额外的周期假定额外的治疗周期不会增加风险，而是会使患者受益。因此，如果有积极反应，则允许患者继续治疗多达5个进一步的治疗周期。这旨在使患者从治疗中受益匪浅，以防其有效。对先前周期中CC-1处理的阳性反应包括（但不限于）大幅下降（与第15天确定的第1天预处理相比降低了20％）。为了获得额外的周期，患者仍然必须符合下一个周期前6-8天之间评估的初始关键资格标准（不包括心脏超声，肺功能，病毒学，结核病测试，CT/MRI成像）。要求患者签署其他CC-1周期的知情同意书。如CC-1治疗的第一个周期所述进行研究访问和研究。这包括所有安全报告和文件的义务。额外周期中CC-1的剂量与患者的第一个周期相同。如果发生额外的周期，安全随访的结束（EOSF）访问延长到上次CC-1周期开始后的90天。计划每90天（+/- 7天）进行常规成像。

治疗后随访，直到安全随访结束（EOSF）

治疗周期后，计划对患者进行随访，如下：

在最后一次治疗周期在D21（EOT）的最后一次访问之后，计划在D 90（±7）（EOT之后69天）进行后续访问。如果只有一个治疗周期，则该访问是该患者的EOSF。根据临床实践和根据recist标准评估选择此时间点（请参见次要终点）。这次访问计划了全面的检查。如果发生额外的周期，则在上一个CC-1周期开始后的EOSF访问延长至90天。

EOSF之后直到EOS之后的随访，每90天（±7）最多1年。除非较早终止研究治疗，否则EOS将是EOS的最后一次访问。

如果据报道患者在常规成像中患有进行性疾病，研究人员可能会决定在28-42天后进行额外访问。

在上述所有与学习相关的程序，治疗和随访期之后，在上述后续进行后续进行后续进行后续护理后，如上所述，经常责任肿瘤学中心在常规护理中遵循患者。即使在EOS进行了最后一次评估之后，研究人员应进行任何尝试，特别是在任何安全问题上关注患者。

估计的时间表可能会根据观察到的毒性而有很大的不同，但预计为2年，总体研究时间为3.25年。患者的招募从2019年第四季度开始

纳入标准：

CRPC患者将包括在这项临床试验中。患者必须符合以下所有纳入标准，才有资格参加该研究：

• 存在书面知情同意书
• 患者能够在研究期间理解并遵守该方案，包括接受治疗和预定访问和检查
• 第三线治疗后CRPC
• 寿命> 3个月
• 至少可以通过CT或MRI准确评估一个可测量的病变，适合重复评估
• 东部合作肿瘤学组绩效（ECOG）状态≤2
• 年龄≥18岁的患者没有年龄上限
• 具有性活跃的育儿伴侣的男性患者必须同意使用两种高效的避孕形式。这应该从签署知情同意书的签署开始，并在最后剂量的研究药物后3个月继续进行研究。

• 在研究治疗前的14天内，通过实验室测试定义了足够的骨髓，肾脏和肝功能：

  • 血红蛋白≥10g/dl
  • 中性粒细胞计数≥1,500/mm3
  • 血小板计数≥100,000/μl
  • 胆红素≤1.5x正常的上限（ULN）
  • Alt和AST≤2.5x ULN
  • 碱性磷酸酶≤2.5x ULN
  • pt-inr/ptt≤1.5x ULN
  • 肌酸激酶≤2.5x ULN
  • 血清肌酐≤1.5mg/dl或肌酐清除率≥60ml/min

排除标准：

符合以下任何标准的患者无法入学：

• 过去5年内其他恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌
• 在另一项介入临床试验中，并在30天内进行了治疗，并进行了研究抗癌治疗
• 持续的毒性（根据不良事件的常见术语标准[CTCAE] 5.0版）由先前的癌症治疗引起的常见术语标准，不包括脱发和神经毒性（≤2级）
• 主动感染的临床体征（根据CTCAE版本5.0，> 2年级）
• 艾滋病毒感染史
• 免疫功能低下的患者
• 活跃或慢性病毒肝炎（HBV或HCV）
• 自身免疫性病史
• 相关中枢神经系统病理学或当前相关的中枢神经系统病史（例如癫痫发作，减免，失语症，脑血管缺血/出血，严重脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，小脑病，有机脑综合征，心理综合症，相结合或运动障碍）需要药物治疗
• 治疗性抗凝治疗
• 在开始研究治疗后4周内进行大型手术。患者必须从大手术的任何作用中恢复过来。
• 在研究治疗前2周内2周内接受任何全身化疗或放疗的患者，取决于所使用的药物的定义特征
• 心力衰竭NYHA III/IV
• 严重的阻塞性或限制性通气障碍
• 已知的Gi-Perforation
• 先前存在的哈哈
• 已知对CC-1，Tocilizumab或其他免疫球蛋白药物产品的不耐受以及对各自药物中存在的任何赋形剂（CC-1，Tocilizumab）的过敏性