• 不良事件的数量[时间范围：16周]
  通过记录接受任何剂量的药物的患者中的所有不良事件，建立了在费城染色体阴性脊髓增生性肿瘤的安全剂量和时间表。无论与研究药物的关系如何，所有不良事件都将被准确记录。研究人员将评估每个不良事件并确定与研究药物的相关性。
• 服用vactosertib时疾病症状的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估vactosertib在治疗费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤的贫血患者中的疗效，通过测量症状反应。症状反应将记录为从基线到研究结束的骨髓增生性肿瘤症状评估形式（MPN-SAF-TSS）的总症状评分（MPN-SAF-TSS）的分数变化。 MPN-SAF-TSS是一份问卷，其中有与不同症状有关的问题，这些症状从0（不存在）到10（最糟糕的想象）。分数是通过在每次完成问卷完成时添加每个问题的分数来计算得分。将所有分数与基线计算的分数进行比较，以确定是否存在症状反应。症状反应定义为比基线降低50％以上的变化。
• 服用vactosertib时脾脏大小的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估瓦托替伯在治疗费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤的贫血患者中的功效，通过测量脾脏反应。脾脏反应将通过从脾上象限的超声图（在等级处理结束时）的脾脏体积的变化来测量，以及从palpation测得的脾长度的基线（在每次访问末至结束时）学习）。
• 服用vactosertib时输血依赖性的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估vactosertib在治疗费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤的贫血患者中的功效，通过测量红细胞生成反应。红细胞生成反应将通过从输血依赖的基线开始的变化来衡量。这将通过比较开始治疗前8周内所需的输血数量与研究期间所需的输血数量进行衡量。
• 服用vactosertib时血红蛋白值的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估vactosertib在治疗费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤的贫血患者中的功效，通过测量红细胞生成反应。促红细胞反应将通过基线血红蛋白值的变化来衡量。这将通过在每次研究访问时获得全血数（CBC）来衡量。
• 服用vactosertib时EPO水平的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估vactosertib在治疗费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤的贫血患者中的功效，通过测量红细胞生成反应。红细胞生成反应将通过基线EPO水平的变化来衡量。血清EPO水平将在每个周期的第1天测量。

• 服用vactosertib的患者的MPN驱动器突变率的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估费城阴性脊髓脊髓性肿瘤阴性肿瘤患者的vactosertib的ON靶分子活性。这将通过测量MPN驱动突变（JAK2，CALR或MPL）的血液（和/或骨髓）等位基因比的变化来确定。
• 骨髓的组织学变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估费城阴性脊髓脊髓性肿瘤阴性肿瘤患者的vactosertib的ON靶分子活性。这将由组织学反应的患者必须衡量。组织学反应将通过骨髓活检细胞和纤维化等级的变化来衡量。
• vactosertib分子活性的变化[时间范围：从基线到40周]
  为了评估费城阴性脊髓脊髓性肿瘤阴性肿瘤患者的vactosertib的ON靶分子活性。这将通过查看通过外周血和/或骨髓造血细胞的流式细胞术或通过对骨髓活检切片的免疫组织化学染色来测量的SMAD2/3磷酸化。

这是Vactosertib（TEW-7197）的两层单臂2期试验，用于治疗pH-neg MPN的贫血。两层层都使用基于规则的加速剂量升级方案，以有效评估vactosertib安全有效地治疗pH-neg MPN的贫血患者的潜力。该试验的第一层（第1层）是对12名患者的患者剂量发现研究，所有患者使用vactosertib的起始剂量较低。对于每项专利，根据前瞻性定义的规则将治疗剂量升级，并在16周期间（4个治疗周期）中采用毒性和治疗效果算法。如果满足预先建立的疗效和安全终点（第5.4节，第9.1节，第11.1节），则研究的第1层将进行一级2扩展研究，并在24周内进行了25例患者（6个治疗）周期）。

vactosertib将作为单一疗法给药，因此患者必须进行细胞减少疗法，例如干扰素，鲁糖利，羟基脲，DNA降甲基化剂或其他细胞毒性化学疗法，然后再进行至少14天或5个半循环（以前更长）。支持HGB <7g/dL或有症状性贫血的填充红细胞（PRBC）输血在内的支持性护理措施。但是，试验中不允许使用促红细胞生成刺激剂（ESA）（ESA）（招募的患者将具有血清EPO> 125 U/L，而不支持ESA的好处）。

• Hernández-Boluda JC, Correa JG, García-Delgado R, Martínez-López J, Alvarez-Larrán A, Fox ML, García-Gutiérrez V, Pérez-Encinas M, Ferrer-Marín F, Mata-Vázquez MI, Raya JM, Estrada N，GarcíaS，Kerguelen A，DuránMA，Albors M，Cervantes F.贫血对骨髓触红细胞刺激剂的贫血反应的预测因素。 Eur J Haematol。 2017年4月； 98（4）：407-414。 doi：10.1111/ejh.12846。 Epub 2017年1月19日。
• Tefferi A，Cervantes F，Mesa R，Passamonti F，Verstovsek S，Vannucchi AM，Gotlib J，Dupriez B，Pardanani A，Pardanani A，Harrison C，Hoffman C，Hoffman R，Gisslinger H，KrögerN，KrögerN，Thiele J，Thiele J，Barbui T，Barosi G. Barosi G. Barosi G. Barosi G.骨髓纤维化的标准：国际工作组膜肿瘤肿瘤研究与治疗（IWG-MRT）和欧洲白血病（ELN）共识报告。血。 2013年8月22日； 122（8）：1395-8。 doi：10.1182/Blood-2013-03-488098。 Epub 2013年7月9日。
• Barosi G，Mesa R，Finazzi G，Harrison C，Kiladjian JJ，Lengfelder E，McMullin MF，Passamonti F，Vannucchi AM，Besses C，Gisslinger H，Samuelsson J，Verstovsek S，Verstovsek S，Hoffman R，Hoffman R，Pardanani A，Pardanani A，Cervanani A，Teffferii A ，Barbui T.修订的多发性疾病Vera和Essential血小板血症的响应标准：ELN和IWG-MRT共识项目。血。 2013年6月6日； 121（23）：4778-81。 doi：10.1182/Blood-2013-01-478891。 EPUB 2013 APR 16。
• Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, Finke C, Wassie EA, Pieri L, Gangat N, Fjerza R, Belachew AA, Lasho TL, Ketterling RP, Hanson CA, Rambaldi A, Finazzi G, Thiele J, Barbui T, Pardanani A ，Vannucchi AM。分子注释的基本血小板，多余细胞菌和骨髓纤维化的长期生存和爆炸转化。血。 2014年10月16日； 124（16）：2507-13;测验2615. doi：10.1182/Blood-2014-05-579136。 EPUB 2014年7月18日。
• Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, Catalano JV, Deininger MW, Miller CB, Silver RT, Talpaz M, Winton EF, Harvey JH Jr, Arcasoy MO, Hexner EO, Lyons RM, Raza A，Vaddi K，Sun W，Peng W，Sandor V，Kantarjian H；舒适我的调查员。鲁唑替尼在骨髓纤维化患者中的功效，安全性和生存率：舒适1的中位随访的中位数结果。血液学。 2015年4月； 100（4）：479-88。 doi：10.3324/haematol.2014.115840。 Epub 2015年1月23日。
• Newberry KJ，Patel K，Masarova L，Luthra R，Manshouri T，Jabbour E，Bose P，Daver N，Cortes J，Kantarjian H，Kantarjian H，Verstovsek S. ruxolitinib ersination后的骨髓纤维化中的克隆进化和成果。血。 2017年8月31日； 130（9）：1125-1131。 doi：10.1182/Blood-2017-05-783225。 Epub 2017年7月3日。
• Vannucchi AM，Guglielmelli P. Ruxolitinib的交通信号灯。血。 2017年8月31日； 130（9）：1075-1077。 doi：10.1182/Blood-2017-07-795880。
• Huang J，Tefferi A.促红细胞生成剂刺激剂在输血依赖性患者的治疗活性有限，而不论血清红细胞生成素水平如何。 Eur J Haematol。 2009年8月； 83（2）：154-5。 doi：10.1111/j.1600-0609.2009.01266.x。 Epub 2009年4月10日。
• Akel S，Petrow-Sadowski C，Laughlin MJ，Ruscetti FW。在人脐带血CD34（+）CD38（ - ）LIN（ - ）细胞中自分泌转化生长因子-Beta的中和化促进了干细胞因子介导的促红细胞生成素非依赖性的早期红细胞祖细胞发育，并减少末端分化。干细胞。 2003; 21（5）：557-67。
• SöderbergSS，Karlsson G，Karlsson S.通过TGF-BETA超家族信号传导对造血的复合物和背景依赖性调节。 Ann NY Acad Sci。 2009年9月； 1176：55-69。 doi：10.1111/j.1749-6632.2009.04569.x。审查。
• Scandura JM，Boccuni P，MassaguéJ，Nimer SD。转化生长因子β诱导的人造血细胞的细胞周期停滞需要p57KIP2上调。 Proc Natl Acad Sci US A. 2004年10月19日； 101（42）：15231-6。 EPUB 2004年10月11日。勘误：Proc Natl Acad Sci US A. 2004年11月23日； 101（47）：16707。
• Brenet F，Kermani P，Spektor R，Rafii S，Scandura JM。 TGFβ在骨髓抑制化疗后恢复造血稳态。 J Exp Med。 2013年3月11日； 210（3）：623-39。 doi：10.1084/jem.20121610。 EPUB 2013 2月25日。
• Chabanon A，Desterke C，Rodenburger E，Clay D，Guerton B，Boutin L，Bennaceur-Griscelli A，Pierre-Louis O，Uzan G，Abecassis L，Bourgeade MF，Lataillade JJ，Le Bousse-Bousse-Kerdilèsmc。基质细胞衍生的因子1与转化生长因子β之间的串扰控制CD34（+）祖细胞通过FOXO3和雷帕霉素的哺乳动物靶标的静止/循环开关。干细胞。 2008年12月； 26（12）：3150-61。 doi：10.1634/stemcells.2008-0219。 Epub 2008年8月28日。
• Zermati Y，Fichelson S，Valensi F，Freyssinier JM，Rouyer-Fessard P，Cramer E，Guichard J，Varet B，Hermine O.转化生长因子通过阻断增殖和加速遗传性遗传性祖先的分化来抑制促红细胞生长。 Exp hematol。 2000年8月； 28（8）：885-94。
• Zhou L，Nguyen AN，Sohal D，Ying MA J，Pahanish P，Gundabolu K，Hayman J，Chubak A，Mo Y，Mo Y，Bhagat TD，Das B，Kapoun AM，Kapoun AM，Navas TA，Parmar S，Parmar S，Kambhampati S，Pellagatti A，Braagatti A，Braaghatchi a，Braunchweig Weig a I，Zhang Y，Wickrema A，Medicherla S，Boultwood J，Platanias LC，Higgins LS，List AF，Bitzer M，VermaA。抑制TGF-BETA受体I激酶抑制MDS中的造血。血。 2008年10月15日； 112（8）：3434-43。 doi：10.1182/Blood-2008-02-139824。 Epub 2008年5月12日。
• Komrokji R，Garcia-Manero G，Ades L，Prebet T，Steensma DP，Jurcic JG，Sekeres MA，Berdeja J，Berdeja J，Savona MR，Beyne-Rauzy O，Stamatoullas A，Dezern A，Dezern AE，Delaunay J，Borthakur G，Borthakur G，Rifkin R，Rifkin R，Boyd r，Boyd r，Boyd r，Boyd r，Boyd r，Boyd r，Boyd r，Boyd TE，Laadem A，Vo B，Zhang J，Puccio-Pick M，Attie KM，Fenaux P，List AF。长期延伸的Sotaterce，用于患有脊髓发育异常综合征的患者的贫血治疗：2期，剂量范围试验。柳叶刀血肿。 2018年2月； 5（2）：E63-E72。 doi：10.1016/s2352-3026（18）30002-4。 EPUB 2018 JAN 10。
• Platzbecker U，Greding U，GötzeKS，Kiewe P，Mayer K，Chromik J，Radsak M，Wolff T，Zhang X，Zhang X，Laadem A，Sherman ML，Attie KM，Giagounidis A. Luspater，用于治疗贫血患者的贫血患者风险脊髓增生性综合征（PACE-MDS）：一项多中心，开放标签的2阶段剂量调查研究和长期扩展研究。柳叶刀Oncol。 2017年10月； 18（10）：1338-1347。 doi：10.1016/s1470-2045（17）30615-0。 Epub 2017年9月1日。 2017年10月； 18（10）：E562。
• Zhang H，Kozono DE，O'Connor KW，Vidal-Cardenas S，Rousseau A，Hamilton A，Moreau L，Gaudiano EF，Greenberger J，Bagby G，Bagby G，Soulier J，Grompe M，Parmar K，Parmar K，D'Andrea AD。 TGF-β抑制可挽救fanconi贫血的造血干细胞缺陷和骨髓衰竭。细胞干细胞。 2016年5月5日； 18（5）：668-81。 doi：10.1016/j.stem.2016.03.002。 Epub 2016 3月24日。
• Herbertz S，Sawyer JS，Stauber AJ，Gueorguieva I，Driscoll KE，Estrem ST，巧妙的AL，Desaiah D，Guba SC，Benhadji KA，Slhadji KA，Slapak CA，Lahn MM。 Galunisertib（LY2157299一水合物）的临床发育，这是一种小分子抑制剂，是转化生长因子-Beta信号通路。毒品Devel ther。 2015年8月10日； 9：4479-99。 doi：10.2147/dddt.s86621。 2015年环保。
• Badalucco S，Di Buduo CA，Campanelli R，Pallotta I，Catarsi P，Rosti V，Rosti V，Kaplan DL，Barosi G，Massa M，BalduiniA。TGFβ1在健康受试者和级别骨髓纤维症患者中的自由分泌调节中的参与。血液学。 2013年4月； 98（4）：514-7。 doi：10.3324/haematol.2012.076752。 EPUB 2013 2月12日。
• Ciurea So，Merchant D，Mahmud N，Ishii T，Zhao Y，Hu W，Bruno E，Barosi G，Xu M，Hoffman R.巨核细胞对特发性骨髓纤维化生物学的关键贡献。血。 2007年8月1日； 110（3）：986-93。 Epub 2007年5月1日。
• Gastinne T，Vigant F，Lavenu-Bombled C，Wagner-Ballon O，Tulliez M，Chagraoui H，Villeval JL，Lacout C，Perricaudet M，Vainchenker W，Benihoud K，Giraudier S.腺病毒介导的TGF-BETA1 TGF-BETAIS TGF-BETA1骨髓纤维化的模型抑制骨髓纤维化的发展。 Exp hematol。 2007年1月； 35（1）：64-74。
• MartyréMC，Romquin N，Le Bousse-Kerdiles MC，Chevillard S，Benyahia B，Dupriez B，Demory JL，BautersF。在特发性骨髓纤维化的发病机理中转化生长因子 - 贝塔和巨核细胞。 Br J Haematol。 1994年9月； 88（1）：9-16。
• Zingariello M，Martelli F，Ciaffoni F，Masiello F，Ghinassi B，D'Amore E，Massa M，Barosi G，Sancillo L，Li X，Goldberg JD，Rana RA，Rana RA，Migliaccio AR。 TGF-β1信号传导异常的表征在GATA1LOW小鼠模型的骨髓纤维化模型中。血。 2013年4月25日； 121（17）：3345-63。 doi：10.1182/Blood-2012-06-439661。 Epub 2013 3月5日。
• Ponce CC，De Lourdes F Chauffaille M，Ihara SS，Silva MR。 TGF-β1的活性和潜在形式与必需血小板果皮和原发性骨髓纤维化中的骨髓纤维化的关系。 Med Oncol。 2012年12月； 29（4）：2337-44。 doi：10.1007/s12032-011-0144-1。 Epub 2011年12月27日。
• Bock O，Loch G，Schade U，Von Wasielewski R，SchluéJ，Kreipe H.转化生长因子β-1（TGF Beta-1）的异常表达本身并没有区分非纤维化的纤维性纤维化与非纤维化的慢性骨髓造成疾病。 J Pathol。 2005年4月； 205（5）：548-57。
• Shehata M，Schwarzmeier JD，Hilgarth M，Hubmann R，Duechler M，Gisslinger H. TGF-BETA1诱导毛细胞白血病中的骨髓网状纤维化。 J Clin Invest。 2004年3月； 113（5）：676-85。
• Ceglia I，Dueck AC，Masiello F，Martelli F，He W，Federici G，Petricoin EF 3rd，Zeuner A，Iancu-Rubin C，Weinberg R，Hoffman R，Hoffman R，Mascarenhas J，Migliaccio AR。 TGF-β的临床前原理作为治疗骨髓纤维化的治疗靶标。 Exp hematol。 2016年12月; 44（12）：1138-1155.e4。 doi：10.1016/j.exphem.2016.08.007。 Epub 2016 8月31日。
• Margolskee E，Krichevsky S，Orazi A，Silver Rt。骨髓形态的评估对于评估重组干扰素α治疗的多性炎症患者的疾病状态至关重要。血液学。 2017年3月； 102（3）：E97-E99。 doi：10.3324/haematol.2016.153973。 Epub 2016 11月3日。
• Anand S，Stedham F，Beer P，Gudgin E，Ortmann CA，Bench A，Erber W，Green AR，Huntly BJ。 JAK2突变对人骨髓增生性肿瘤的造血茎和祖细胞室的影响。血。 2011年7月7日； 118（1）：177-81。 doi：10.1182/Blood-2010-12-327593。 Epub 2011年5月11日。
• Arber DA，Orazi A，Hasserjian R，Thiele J，Borowitz MJ，Le Beau MM，Bloomfield CD，Cazzola M，Vardiman JW。 2016年对髓样肿瘤和急性白血病的世界卫生组织分类的修订。血。 2016年5月19日； 127（20）：2391-405。 doi：10.1182/Blood-2016-03-643544。 EPUB 2016年4月11日。评论。
• Scherber R，Dueck AC，Johansson P，Barbui T，Barosi G，Vannucchi AM，Passamonti F，Andreasson B，Ferarri ML，Rambaldi A，Rambaldi A，Samuelsson J，Birgegard G，Tefferi A，Tefferi A，Harrison CN，Radia D，Radia D，Mesa Ra。骨髓增生性肿瘤症状评估表（MPN-SAF）：402名患者的国际前瞻性验证和可靠性试验。血。 2011年7月14日； 118（2）：401-8。 doi：10.1182/Blood-2011-01-328955。 Epub 2011年5月2日。
• Mascarenhas J，Hoffman R，Talpaz M，Gerds AT，Stein B，Gupta V，Szoke A，Drummond M，Pristupa A，Granston T，Daly R，Al-Fayoumi S，Callahan JA，Callahan JA，Singer JW，Singer JW，Gotlib J，Jamieson C，Jamieson C，Jamieson C，C，，Jamieson C，C，，Jamieson C，C，，Jamieson C，JA， Harrison C，Mesa R，Verstovsek S. Pacritinib vs最佳可用疗法，包括ruxolitinib，针对骨髓纤维化患者：一项随机临床试验。贾马·恩科尔（Jama Oncol）。 2018年5月1日； 4（5）：652-659。 doi：10.1001/jamaoncol.2017.5818。
• Harrison C，Kiladjian JJ，Al-Ali HK，Gisslinger H，Waltzman R，Stalbovskaya V，McQuitty M，Hunter DS，Levy R，Knoops L，Cervantes L，Vannucchi F，Vannucchi AM，Barbui t，Barosi G. Jak G. Jak G.可用的骨髓纤维化疗法。 N Engl J Med。 2012年3月1日； 366（9）：787-98。 doi：10.1056/nejmoa1110556。

纳入标准：

符合WHO 2016 pH-NEG MPN标准的患者（包括PV，ET，MF，MDS/MPN，MPN，MPN-U）。

• 患有INT-2或高风险MF的患者（POST-PV/ET的初级）必须对鲁索利替尼的反应不足
• 患有PV或ET的患者应对羟基脲，Anagrelide或其他可用疗法无效或无反应。
• HGB <10 g/dL定义的贫血，或在过去4周内输血≥2个填充红细胞（PRBC）单位，HGB≤8.5g/dL。

• 不合格，不适合或不适合ESA疗法定义为以下任何一种：

  • 血清红细胞生成素（EPO）> 125 U/L。
  • 经过验证的ESA不适合性由以下任何历史记录定义：
  • 在接受稳定或增加的ESA剂量的同时，红细胞血液学改善的丧失；或者
  • 在治疗医师看来，ESA的毒性使ESA治疗不适合受试者。
  • ESA难治性因缺乏红细胞血液学改善而定义的ESA：27
  • 在ESA治疗至少6周后，血红蛋白的增加小于1.5 g/dL；或者
  • 与ESA治疗为8周相比，在8周内尚未在8周内降低> 4U的持续输血依赖性。
• 可接受的心血管状态

排除标准：

• 在调查人员认为的任何其他严重的医疗状况都将排除安全参与研究。
• 在过去12个月内有TIA或中风病史的患者被排除在外。
• 在研究期间或在最后剂量的研究药物后的30天内，母乳喂养或打算母乳喂养的女性受试者被排除在外。