• 评估顺式43L的安全性和耐受性[时间范围：在产品给药后24周内]
  5 mg/kg IV的顺式IV将用于健康的疟疾成年人。
• 评估顺式43L的安全性和耐受性[时间范围：在产品给药后24周内]
  20 mg/kg IV的顺式IV将用于健康的，疟疾的成年人。
• 评估顺式43L的安全性和耐受性[时间范围：在产品给药后24周内]
  40 mg/kg IV的顺式IV将用于健康的疟疾成年人。
• 评估顺式43L的安全性和耐受性[时间范围：在产品给药后24周内]
  5mg/kg的顺式SC将用于健康的疟疾成年人。

• 评估每个剂量水平的顺式43L的药代动力学[时间范围：在整个研究中]
  将评估在每个剂量水平下施用的CIS43L的药代动力学。
• 确定CIS43L是否赋予保护[时间范围：遵循CHMI]
  为了确定CIS43LS的给药是否赋予CHMI后对恶性疟原虫的保护。

背景：

人们在被感染的蚊子咬伤时会患疟疾。疟疾可能是严重的，有时是致命的。尽管有治疗疟疾的药物，但没有完全阻止感染的疫苗。研究人员想测试实验药是否可以提供帮助。

客观的：

测试一种称为CIS43LS的药物，可以预防疟疾感染。

合格：

从未感染过疟疾的18-50岁的健康人

设计：

参与者将通过身体检查，血液检查和病史进行筛查。

一些参与者将接受妊娠测试。

大多数参与者将获得CIS43L。他们会将药物注入手臂的静脉或注入皮肤下的脂肪。他们将在服用药物后最多4小时监测它们的副作用。

参与者将获得一个温度计，以每天检查7天的温度。他们还将为他们提供一种在注射部位测量任何发红，肿胀或瘀伤的设备。

参与者最多将进行12次后续访问。这些将包括血液检查。

大多数参与者将参加受控的人类疟疾挑战（CHMI）。在CHMI期间，携带疟疾寄生虫的蚊子会在受控的环境中咬人。然后，参与者将每天访问CHMI后7天，每天访问诊所，持续12天。如果测试对疟疾呈阳性，将立即用抗疟疾药物治疗它们。如果参与者继续对疟疾进行阴性测试，则在接下来的6天中，他们将再进行2次访问。然后在CHMI后28天，他们将用抗疟药治疗3天。该研究将持续2-6个月，具体取决于参与者研究小组。

标题：VRC 612：1阶段，剂量升级，开放标签临床试验，具有实验性控制的人类疟疾感染（CHMI），以评估抗疟疾人单克隆抗体的安全性和保护性疗效，VRC-MALMAB0100-00-00-AB（ CIS43L），在健康的疟疾-NA（SQRRoot）VE成年人中。

设计：这是针对健康成年人中VRC-MALMAB0100-00-AAB（CIS43LS）单克隆抗体（MAB）的首次研究。这项由两部分组成的剂量降低，自适应设计研究将评估CIS43LS的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和保护效果。主要的假设是，当通过静脉（IV）或皮下（SC）途径施用时，CIS43L将是安全可容忍的。次要假设是，在人类血清中可以检测到CIS43L在受控的人类疟疾感染（CHMI）后具有可定义的半衰期和赋予保护。

研究产品：VRC-MALMAB0100-00-AB由疫苗研究中心（VRC），国家过敏和感染性疾病研究所（NIAID），国立卫生研究院（NIH）隔离并开发PFCSP的N-和重复区域的连接。

受试者：健康的受试者，18-50岁，是疟疾人。

学习计划：

• A部分：A部分评估了剂量和路线，如下图架构表中所示的剂量升级设计中所示。该研究始于入学。安全数据表明，在所有剂量组和给药途径上，CIS43L是安全且宽容的。初步的PK数据表明，CHMI时群体会出现毕业或血清浓度。
• B部分：B部分将评估达到阈值所需的顺式43L的剂量和路线

通过在CHMI之前评估血清浓度来保护。一部分资深人士将是

邀请参加B部分，并可能会重复剂量的CIS43L。新受试者还将入学B部分，接收CIS43L，然后是CHMI。

持续时间：产品给药后24周，接收CIS43L的受试者将遵循。 CHMI后8周将遵循对照对象。

• 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  VRC-MALMAB0100-00-AB是一种单克隆抗体，它识别恶性疟原虫外胞球菌蛋白的独特而保守的区域。对单克隆抗体进行了调整，从而导致LS突变增加了血浆中的产物半衰期。
• 其他：CHMI
  旨在测试CHMI感染能力的阴性对照

• 实验：第1组
  5mg/kg IV
  干预措施：

  • 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  • 其他：CHMI
• 实验：第2组
  5mg/kg SC
  干预措施：

  • 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  • 其他：CHMI
• 实验：第3组
  20 mg/kg IV
  干预措施：

  • 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  • 其他：CHMI
• 实验：第4A组
  40mg/kg IV
  干预措施：

  • 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  • 其他：CHMI
• 实验：4B组
  40 mg/kg IV
  干预措施：

  • 生物学：VRC-MALMAB0100-00-AB
  • 其他：CHMI
• 实验：第5组
  控制
  干预：其他：CHMI

• Gaudinski MR，Coates EE，Novik L，Widge A，Houser KV，Burch E，Holman LA，Gordon IJ，Chen GL，Chen GL，Carter C，Nason M，Nason M，Sitar S，Yamshchikov G，Berkowitz N，Andrews C，Andrews C，Vazquez S，Laurencot C，Laurencot C，Laurencot C ，Misasi J，Arnold F，Carlton K，Lawlor H，Gall J，Bailer RT，McDermott A，Capparelli E，Koup RA，Mascola JR，Graham BS，Sullivan NJ，NJ，Ledgerwood JE； VRC 608学习团队。治疗性单克隆抗体MAB114靶向埃博拉病毒糖蛋白（VRC 608）的安全性，耐受性，药代动力学和免疫原性（VRC 608）：一项开放标签1期研究。柳叶刀。 2019年3月2日； 393（10174）：889-898。 doi：10.1016/s0140-6736（19）30036-4。 Epub 2019年1月24日。 2020年5月30日; 395（10238）：1694。
• Ishizuka AS，Lyke KE，Dezure A，Berry AA，Richie TL，Mendoza FH，Enama ME，Gordon IJ，Chang LJ，Sarwar UN，Sarwar Un，Zephir KL，Holman LA，James ER，Billingsley PF，Billingsley PF，Gunaseasekera A，Gunasekera A，Chakravarty S，Manoj A A A A A A A A ，Li M，Ruben AJ，Li T，Eappen AG，Stafford RE，KCN，Murshedkar T，denederfelt H，Plummer SH，Hendel CS，Novik L，Costner PJ，Saunders JG，Laurens JG，Laurens MB，Plowe MB，Plowe CV，Flynn B，Whalen WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN WRN , Todd JP, Noor J, Rao S, Sierra-Davidson K, Lynn GM, Epstein JE, Kemp MA, Fahle GA, Mikolajczak SA, Fishbaugher M, Sack BK, Kappe SH, Davidson SA, Garver LS, Björkström NK, Nason MC ，Graham BS，Roederer M，Sim BK，Hoffman SL，Ledgerwood JE，Seder RA。 PFSPZ疫苗接种后1年的疟疾保护和免疫相关。 Nat Med。 2016年6月； 22（6）：614-23。 doi：10.1038/nm.4110。 Epub 2016年5月9日。在：Nat Med。 2016年6月7日； 22（6）：692。
• Seder RA，Chang LJ，Enama ME，Zephir KL，Sarwar UN，Gordon IJ，Holman LA，James ER，Billingsley PF，Gunasekera A，Richman A，Richman A，Chakravarty S，Manoj A，Manoj A，Velmurugan S，Li M，Li M，Ruben AJ，Li Tli aj，Li t li t li t li t ，Eappen AG，Stafford RE，Plummer SH，Hendel CS，Novik L，Costner PJ，Mendoza FH，Saunders JG，Nason MC，Richardson JH，Richardson JH，Murphy J，Davidson J，Richie SA，Richie TL，Sedegah M，Sedegah M，Sutamihardja A，Fahle GA，Lyke GA，Lyke GA，Lyke Lyke，Lyke，Lyke KE，Laurens MB，Roederer M，Tewari K，Epstein JE，Sim BK，Ledgerwood JE，Graham BS，Hoffman SL； VRC 312学习团队。通过静脉免疫来保护疟疾，并用非复制的孢子虫疫苗保护。科学。 2013年9月20日； 341（6152）：1359-65。 doi：10.1126/science.1241800。 EPUB 2013 8月8日。

• 纳入标准：

受试者必须符合以下所有标准才能包括：

1. 能够并愿意完成知情同意程序
2. 能够提供认同证明，以满足研究临床医生完成入学过程的满意
3. 可以通过上次研究访问可用于临床随访
4. 18至50岁
5. 在良好的一般健康状态下，没有临床意义的病史
6. 体格检查在入学前的56天内没有临床显着的发现
7. 重量小于或等于115千克（第5组和第10组除外）
8. 如果分配给IV组或足够的皮下组织，则足够的静脉通路（如果分配给SC组）
9. 愿意收集血液样本，无限期存储并用于研究目的
10. 同意参加受控的人类疟疾感染（CHMI），并遵守CHMI后的随访要求（第4B组除外）
11. 参与CHMI后，同意避免献血到血库3年（第4B组除外）

12. 同意在整个研究过程中不要前往疟疾流行地区

    在入学前56天内实验室标准：

13. WBC 2,500-12,000/mm^3
14. 在机构正常范围内或由首席研究员（PI）或指定人员批准的WBC差异
15. 血小板= 125,000-400,000/mm^3
16. 机构正常范围内的血红蛋白或伴随PI或指定批准
17. 肌酐<= 1.1 x正常的上限（ULN）
18. 丙氨酸氨基转移酶（alt）<= 1.25 x ULN

19. 通过FDA批准的检测方法对HIV感染产生阴性

    在入学之前的任何时间记录了实验室标准：

20. 负镰状细胞筛查测试
21. 阴性肌钙蛋白测试（第4B组除外）
22. 心电图（ECG）没有临床明显异常（例如：病理学Q波，显着的ST-T波变化，左心室肥大，任何非sinus节奏，不包括孤立的早产性房收缩，右或左束心脏块，先进的AV心脏块， ）。心脏病专家确定的ECG异常在临床上是微不足道的，与研究参与有关，并不排除研究入学率（第4B组除外）

23. 没有证据表明心血管疾病风险增加；通过非实验室方法定义为> 10％的五年风险（第4B组除外）

    特定于妇女的标准：

24. 绝经后至少1年，过程后切除术或双侧卵巢切除术，或者如果有生育潜力：

    1. β-Human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验（尿液或血清）在入学日，产品给药和CHMI之前，以及
    2. 同意在研究期间使用有效的节育手段

排除标准：

如果适用以下一个或多个条件，则将排除受试者：

1. 在学习期间母乳喂养或计划怀孕的女人
2. 先前收到疟疾疫苗
3. 疟疾感染史
4. 通过FDA指导定义的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）严重感染的病史
5. 活性SARS-COV-2感染
6. 在入学之前，与广义性荨麻疹，血管性水肿或过敏反应发生严重过敏的任何病史
7. 没有很好控制的高血压
8. 在入学前28天内收到任何研究性研究产品
9. 在入学前28天内收到任何活疫苗的接收
10. 由医生诊断的出血疾病（例如缺乏因素缺乏症，需要特殊预防措施的血小板疾病）或肌肉内注射或抽血的严重瘀伤或出血困难
11. 脾切除术，镰状细胞病或镰状细胞性状的病史
12. Skeeter综合征的病史或对蚊子摄取的过敏反应（第4B组除外）
13. 已知对氯喹磷酸盐，atovaquone或proguanil的不耐受性（第4B组除外）
14. 使用或计划使用任何具有抗疟疾活性的药物，与研究产品或CHMI一致
15. CHMI前4周内的4周内，常规使用抗生素或使用抗生素（第4B组除外）
16. 牛皮癣或卟啉症的史，用氯喹治疗后可能会加剧（第4B组除外）
17. 预期使用已知的药物会引起与氯喹或阿托瓦喹酮 - 原生（Malrarone）（如甲苯胺），甲基氯丙者，甲基丙酰胺，抗酸剂和高岭土的反应（第4B组除外）
18. 研究人员认为，任何其他慢性或临床意义的医疗状况都会危及志愿者的安全或权利，包括但不限于：糖尿病I型I型糖尿病，慢性肝炎；或具有临床意义的形式：毒品或酗酒，哮喘，自身免疫性疾病，精神病，心脏病或癌症