• PBL的表型和功能特征[时间范围：细胞输注后2 - 4年]
  患者PBL将从全血中获得，然后对功能和表型进行评估
• 安全和公差[时间范围：6周（+/- 2周）在使用细胞产品后]
  使用标准CTCAE 5.0
• 免疫监测[时间范围：6周（+/- 2周）在给药后，细胞产物给药]
  将包括使用诸如细胞内FACS，细胞因子释放测定和ELISPOT分析的既定技术，将T-细胞用HLA匹配的肿瘤细胞反应性。

• PBL的表型和功能特征[时间范围：细胞输注后2 - 4年]
  患者PBL将从全血中获得，然后对功能和表型进行评估
• 安全和公差[时间范围：6周（+/- 2周）在使用细胞产品后]
  使用标准CTCAE 5.0

背景：

一个人的白细胞可以在实验室中修饰，以识别其肿瘤的某些变化。这些细胞中的许多是从该人那里收集的，经过修改，然后将其归还给人。这可能有助于治疗一些癌症。

客观的：

要了解一个人的白细胞是否用T细胞受体改性会导致实体瘤的收缩。

合格：

18-70岁的人患有胃肠道癌，生殖道，卵巢，乳房或肺部散布或患有胶质母细胞瘤的人。

设计：

参与者将被筛选，并在另一种方案中准备好细胞进行治疗。

参与者将在治疗前一周住院。他们将在治疗后约3-4周停留。

参与者将通过静脉导管获得改良的白细胞和化学疗法，该导管是插入静脉的小型塑料管。

参与者将用口腔吸毒以防止感染。他们将在皮肤下收到filgrastim作为射击或注射。

参与者将在治疗之前，期间和之后进行测试：

心脏，血液和尿液检查

胸部X射线

体检

扫描：它们将躺在一台机器中拍摄身体的照片。

可能的传感器：参与者的血液通过手臂的针头去除。血液通过一台去除白细胞的机器。其余的血液通过另一只手臂的针头返回。

参与者将在治疗后约6和12周进行访问。如果他们对治疗做出反应，那么他们将每3-6个月访问3年。然后，他们将加入另一项研究，并遵循大约12年。

背景：

• 自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可以介导20-25％的转移性黑色素瘤患者的完整，耐用的回归。最近的研究表明，这些TIL主要识别由其他黑色素瘤共享的癌症表达的独特的突变新抗原。
• 给对患有各种其他固体癌症的患者（包括胃肠道和泌尿生殖道的癌症）施用散装自体会，几乎没有任何治疗影响。
• 在手术分支NCI的最新研究表明，非黑色素瘤固体癌症的TIL还可以包含针对癌症表达的非共享独特突变新抗原反应性的T细胞。这些T细胞的频率非常低（通常<0.1％），因此很难将反应性T细胞分离到有效治疗所需的水平。
• 在几位患有化学性转移性转移性上皮癌的患者中，我们能够增加富集的新抗原反应性TIL的群体，这些细胞的给药介导了几种转移性疾病的几种部分回归，并且所有转移性乳腺癌的完全回归持续了3年。
• 现在，我们已经开发了从常见的非甲状腺瘤癌症中鉴定出这些罕见的新抗原反应性T细胞，以分离其T细胞受体（TCR），并使用遗传工程师自体外周血淋巴细胞（PBL）使用睡眠美容系统来表达这些TCR效率很高。新抗原TCR基因修饰的细胞可以在体外识别并破坏自体癌。
• 现在，我们提出了一种临床方案，使用自体PBL的过继转移，用编码TCR的基因转移，以识别由癌症表达的独特的突变的新抗原。

客观的：

- 确定接受固体癌症患者的客观反应率（使用RECIST V1.1标准），这些患者接受了自体PBL，这些PBL已通过编码TCR进行了基因修饰的TCR，这些TCR识别使用睡眠美容系统在自体癌中识别突变的新抗原。

合格：

年龄大于或等于18岁，小于或等于70岁的患者必须具有：

• 可测量的固体癌症至少具有一个可切实的病变，可将其切除至最小发病率的产生，再加上至少一个其他病变，可以测量落入四个同类的一个：（1）胃肠道和泌尿生殖器，（2）乳腺癌和卵巢，（（ 3）非小细胞肺癌（NSCLC）和（4）胶质母细胞瘤。队列1-3需要转移性疾病，但队列4不需要转移性疾病。
• 在标准化疗或标准ERAPY或治疗后已重复出现的可评估固体癌症已被拒绝
• 足够的器官功能
• 对环磷酰胺，氟达拉滨或aldesleukin没有过敏或超敏反应。
• 没有并发的主要医学疾病或任何形式的免疫缺陷

设计：

• 患者将接受切除或活检以获得肿瘤以生成自体培养物。患者将分为四个队列，包括（1）胃肠道和泌尿生殖道癌，（2）乳腺癌和卵巢癌，（3）非小细胞肺癌（NSCLC）和（4）胶质母细胞瘤。外显子组测序和通常会进行RNA SEQ，以识别患者癌症中表达的突变。使用我们开发的测定法，将生长多种自体TIL培养物，并测试对自体肿瘤突变的反应性，以暴露于自体抗原的细胞暴露于包含编码突变的突变或串联Mini基因的长肽中。
• 将确定具有反应性的T细胞培养物，并使用“睡美人”系统合成识别突变的单个TCR并将其用于将TCR转染到患者的自体PBL中。
• 然后，使用我们的标准快速扩展方案将转移的自体PBL扩展到大量，并在非毛囊淋巴结治疗方案后向患者施用。
• 所有患者都将接受环磷酰胺和氟达拉滨的非毛囊淋巴结治疗方案。然后，患者将接受自体迁移PBL的输注，并开始大剂量的Aldesleukin（每8小时每8小时720,000 IU/kg IV，最多10剂）。
• 细胞输注后大约4-6周，将评估临床和免疫反应。
• 预计每月大约有一名患者将参加四个组织学组中的每个患者。因此，在大约2 - 4年内可以完成高达4 x 50 = 200个可评估患者的应计。为了允许少数不可避免的患者，应计费将设置为210。

• 胶质母细胞瘤
• 非小细胞肺癌
• 乳腺癌
• 胃肠道/泌尿生殖器癌
• 卵巢癌

• 药物：氟达拉滨
  天-7至-3：氟达拉滨25 mg/m2/天IVPB每天30分钟，持续5天。
• 药物：环磷酰胺
  天-7和-6：环磷酰胺60 mg/kg/kg/x 2天IV 250 mL D5W，同时在1小时x 2天内与Mesna 15 mg/kg/day同时注入15 mg/kg/day。
• 药物：Aldesleukin
  Aldesleukin 720,000 IU/kg（基于体重的总重）IV在15分钟内大约每8小时从细胞输注后的24小时开始，并持续长达4天（最多10剂）。队列3中的患者可能有资格接受72,000 IU/kg IV。
• 生物学：睡美人转移PBL
  第0天：应以20-30分钟的患者护理单位静脉注入400 mL的剂量注入细胞，或者是由研究人员临床确定的患者安全性（最后剂量后2-4天之间氟达拉滨）。

• Deniger DC，Switzer K，Mi T，Maiti S，Hurton L，Singh H，Huls H，Olivares S，Lee DA，Champlin RE，Cooper LJ。表达内源性γδT细胞受体并引入CD19特异性嵌合抗原受体的双特异性T细胞。摩尔。 2013年3月； 21（3）：638-47。 doi：10.1038/mt.2012.267。 Epub 2013年1月8日。
• IVICS Z，Hackett PB，Plasterk RH，IzsvákZ。《睡美人的分子重建》，FISH的TC1样转座子及其在人类细胞中的转置。细胞。 1997年11月14日； 91（4）：501-10。
• Maiti SN，Huls H，Singh H，Dawson M，Figliola M，Olivares S，Rao P，Zhao YJ，Multani A，Yang G，Zhang L，Crossland D，Ang S，Torikai H，Rabinovich H，Rabinovich B，Rabinovich B，Lee DA，Lee da，Kebriaei P，Kebriaei P， ，Hackett P，Champlin RE，Cooper LJ。睡美人系统以重定针对人类应用的T细胞特异性。 J免疫。 2013年2月; 36（2）：112-23。 doi：10.1097/cji.0b013e3182811ce9。

• 纳入标准：

• 组织学确认的固体癌症患者属于四个同类之一：

  • 胃肠道和泌尿生殖器（队列1），
  • 乳房和卵巢（队列2），
  • 非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC包括但不限于鳞状细胞癌，腺癌癌或腺癌（队列3），
  • 胶质母细胞瘤（队列4）
• 患者必须在每次恢复1.1中具有可评估或可测量的疾病，至少有一个病变可将其切除在最低发病率的TIL产生，再加上至少可以测量的另一种病变。队列1-3需要转移性疾病，但队列4不需要。

• 患者必须有：

  • 以前接受过晚期癌症的标准全身疗法，并且已无反应或重复出现：特别是：

    • 转移性结直肠癌的患者必须接受奥沙利铂或伊立替康（或类似药物）
    • 乳腺癌和卵巢癌患者必须对一线治疗难治性
    • 肺癌患者必须至少接受一种基于白金的化学疗法治疗方案和至少一种由FDA批准的靶向治疗（在适当的时候）
    • 放疗后，胶质母细胞瘤的患者必须患疾病的进展（包括接受复发性疾病手术并呈现NED的患者）。这包括在接受所有标准一线治疗后的复发性GBM，包括手术（如果是由于神经外科和神经解剖学考虑的话）和辅助放疗+/-化学疗法。或者
  • 标准治疗下降
• 对于1-3的队列：直径<1 cm且无症状的患者脑转移3或更少的患者符合条件。用立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定以使患者符合条件。手术切除的脑转移患者符合条件。
• 对于队列3：患者必须记录FEV1> 60％的预测。
• 年龄大于或等于18岁，小于或等于70岁。
• 对于1-3的队列：ECOG 0或1的临床性能状态。
• 对于队列4：患者必须具有Karnofsky的性能状态大于或等于60。
• 研究治疗对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法的避孕方法；节制），在接受治疗期间以及最后一次剂量后长达4个月研究治疗。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。

• 血清学

  • HIV抗体的血清调节性。 （在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。艾滋病毒血清阳性的患者可以降低免疫能力，因此对实验治疗的反应较低，对其毒性更容易受到影响。）
  • 活性丙型肝炎的血清阴性，以及用于乙型肝炎抗体的血浆。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须测试患者是否通过RT-PCR进行抗​​原，并为HCV RNA阴性。

• 血液学

  • ANC> 1,000/mm^3未经Filgrastim的支持
  • WBC大于或等于3,000/mm^3
  • 血小板计数大于或等于100,000/mm^3
  • 血红蛋白> 8.0 g/dl。受试者可能会被输了以达到此临界值。

• 化学

  • 血清altlast小于或等于5.0 x ULN
  • 血清肌酐小于或等于1.6 mgldl
  • 总胆红素小于或等于1.5 mg/dl，除了吉尔伯特S综合征患者，他们必须总胆红素<3.0 mg/dl。
• 自从完成任何先前的全身治疗和入学率以来，必须经过四个多星期的时间。

注意：只要任何相关的主要器官毒性恢复到小于或等于1级，患者可能会接受较小的外科手术或有限的现场放疗（胶质母细胞瘤患者除外）。

• 在队列3：由于主要的支气管阻塞或出血和入学的任何先前的磨损，因此必须已经过去了两周以上，并且患者的毒性必须恢复到小于或等于1级。
• 对于队列4：患者必须至少四个星期的放射治疗。此外，患者必须至少距硝基库至少六个星期，距离替莫唑胺四个星期，距丙核酸盐，距丙核酸盐，距长辛克碱两周，距离上次贝伐他珠单抗给药四个星期。患者必须至少四个星期的时间与以上未列出的其他细胞毒性疗法，而包括调查剂在内的非毒剂（例如，干扰素）的患者必须为两周。患者的毒性必须恢复到小于或等于1级。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
• 愿意签署持久的授权书。
• 受试者必须在协议03-C-0277上共同介绍。

排除标准：

• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究治疗的致死性或流拟药作用的潜力尚不清楚。由于在接受研究疗法的母亲接受治疗之后的护理婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果在此试验中对母亲进行治疗，则应停止母乳喂养。
• 同时进行全身类固醇治疗，除了胶质母细胞瘤患者（同类4）。
• 需要抗感染治疗，凝结疾病或任何其他活跃或无偿的主要医学疾病的主动系统感染。
• 对于队列3：任何主要的支气管阻塞或出血都不适合抑制。
• 对于队列4：在临床上具有显着的出血性或缺血性中风，包括短暂性缺血性发作和其他与神经胶质瘤手术无关的中枢神经系统出血。

注意：先前肿瘤内出血的历史不是排除标准；但是，具有先前肿瘤内出血病史的患者需要经历非对比度CT以排除急性出血。

• 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的合并免疫缺陷疾病）。
• 同时的机会性感染（在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。免疫能力降低的患者对实验治疗的反应较低，并且对其毒性更容易受到影响。）
• 对环磷酰胺，氟达拉滨或aldesleukin的严重直接高敏反应的病史。
• 冠状动脉血运重建或缺血症状的史。

• 记录的LVEF小于或等于患者测试的45％：

  • 年龄大于或等于65岁
  • 具有临床上显着的心房和/或心室心律不齐，包括但不限于：心房颤动，心室心动过速，二级或三级心脏障碍，或有缺血性心脏病和/或胸痛病史。

• 记录的FEVL小于或等于50％的预测患者：

  • 长时间吸烟的历史（在过去两年中大于或等于20年的吸烟史）。
  • 呼吸功能障碍的症状。
• 在首席研究者（PI）的判断中，临床意义的患者病史将损害患者耐受高剂量aldesleukin的能力。
• 接受任何其他研究剂的患者。