• 阿尔茨海默氏病合作研究临床前阿尔茨海默氏症认知复合材料（PACC-ADC）[时间范围：24个月]
  4个测试的复合材料：FCSRT，2。从Wechsler记忆量表，数字符号替代测试分数，Wechsler成人成人智能量表重新审查和MINI心理状态总分中，逻辑记忆IIA子测验的延迟回忆得分。
• 皮质厚度[时间范围：24个月]
  3T MRI的阿尔茨海默氏病影响的地区的皮质厚度
• 白质超强度体积（WMH）[时间范围：24个月]
  调整了颅尺寸的总WMH体积
• 脑淀粉样蛋白[时间范围：24个月]
  全脑淀粉样ββ的变化标准化摄取值比（SUVR）和入射淀粉样蛋白阳性。将使用18F叶绿素确定脑淀粉样蛋白
• 大脑tau [时间范围：24个月]
  包括内侧和外侧颞皮层的复合脑区域中Tau Suvr的变化。 Tau将使用18F-MK6240测量
• 血浆淀粉样蛋白[时间范围：24个月]
  使用SIMOA分析测量的淀粉样蛋白β42/40比率的变化
• 等离子体tau [时间范围：24个月]
  使用SIMOA分析测量的血浆总tau的变化
• 血浆神经丝光[时间范围：24个月]
  使用SIMOA分析测量的血浆神经丝光的变化

• 阿尔茨海默氏病合作研究临床前阿尔茨海默氏症认知复合材料（PACC-ADC）[时间范围：24个月]
  4个测试的复合材料：FCSRT，2。从Wechsler记忆量表，数字符号替代测试分数，Wechsler成人成人智能量表重新审查和MINI心理状态总分中，逻辑记忆IIA子测验的延迟回忆得分。
• 皮质厚度[时间范围：24个月]
  3T MRI的阿尔茨海默氏病影响的地区的皮质厚度
• 白质超强度体积（WMH）[时间范围：24个月]
  调整了颅尺寸的总WMH体积

参与者级别的研究程序。

1. 筛选。我们提出了一种筛选的2层方法，包括电话预筛选，然后进行面对面筛查。电话筛查包括有关包容和排除标准的问题，包括人口统计学（年龄，语言），病史，二甲双胍的禁忌症和药物。面对面的筛查包括同意，面对面的人体测量值（身高，体重，腰围和臀部周长），生命体征（血压和心率），EKG，实验室测试（TSH，RPR，维生素B12，完整的血液计数[CBC [CBC） ]，基本代谢面板[BMP]，肝面板，脂质面板和血红蛋白A1C [HBA1C]）以及用于确定AMCI的人 - 神经心理电池。

2. 基线/筛选研究访问。历史包括年龄，惯用性，教育，职业和就业史，过去的病史以及所有使用的药物，包括对它们是否影响认知的判断（积极还是负面）。还记录了推荐来源。筛查时，评估了精神病病史，抑郁症，当前焦虑，酒精和其他药物使用，头部损伤，高血压，心脏病，甲状腺疾病，其他主要医疗状况和手术的历史。只有在筛查时才能获得完整的病史。任何事件或副作用的报告都将在任何访问中促使进行全面的病史和身体检查。体格检查将在筛查时进行，并特别着重于对二甲双胍的禁忌症的充血性心力衰竭，肺部，肝脏或肾脏疾病的迹象，以及神经系统检查的神经系统疾病。还将确定包括血压和心率在内的生命体征。站立高度将使用CM中校准的标准计测量。体重是使用校准以千克校准的平衡尺度来测量的。使用参与者的站立，将测量值带到最接近的0.1千克重量，平衡尺度和高度，而没有鞋子到最接近的0.5 cm，以计算BMI（M2中的K/高度为K/高度）。腰围（WC）在脐带水平上测量。臀部周长（HP）以臀肌的最大突出水平进行测量。静息血压（BP）将使用自动振荡装置进行测量，在休息5分钟后，将以1分钟的间隔以1分钟的间隔获得3个测量值。将记录第二次和第三次测量的平均值。

   神经心理电池。免费和提示的选择性提醒测试（FCSRT）的总召回评分。 FCSRT是一个16个项目单词列表，其视觉和听觉表现使用语义提示来促进编码和检索。该测试的得分范围为0到48。段落记忆IIA（情节记忆）上的段落回忆：1个短篇小说的免费回忆，由25位信息组成的1个短篇小说将在大声朗读给该主题后立即引起经过大约30分钟的延迟。记录了立即召回的故事的总信息位（最大得分= 25）和延迟间隔后（最大得分= 25）。延迟分数（0-25层单元）将在复合材料中使用。数字符号替代测试：数字符号替代测试是WAIS-R的子集。该测试由11行呈现的110个小平方组成，其中1行中有1个（1-9个）中的1个（1-9）直接在每个空白正方形上方。一个“钥匙”印在一行空白方块上方。 “钥匙”将数字1到9与陌生的符号对。该受试者必须尽可能快地工作90秒。感兴趣的度量是在时间限制（最大原始得分= 110）内正确填充的正方单。迷你心理状况考试（MMSE）。 MMSE量表评估了定向，记忆，注意力，集中度，命名，重复，理解和创建句子的能力，并复制2个重叠的五角星。 MMSE被评分为正确完成的项目数量，得分较低，表明表现较差和认知障碍更大。总分范围从0（更糟）到30（完美）。越野测试，A部分：这项对视觉感受能力，注意力和速度的测试由25个圆圈组成，分布在8 1/2“ x 11”纸上的白色纸上。指示参与者尽可能快地将圆圈与铅笔线连接起来（例如，1至2; 2; 2; 2至3;等）。根据完成任务和佣金和遗漏的次数所需的时间（以秒为单位）来判断参与者的绩效。完成试验的时间将是感兴趣的度量。 Trail-Making Test，B部分：对视觉感受能力，注意力和设定转移能力的测试由25个圆圈组成，该圆圈分布在8 1/2“ x 11”纸上的白纸上，该纸是编号（1至13）或包含的字母（A到L）。指示参与者尽快将圆圈与铅笔线连接起来，同时按升序交替在数字和字母之间交替（例如a至1; 1; 1至b; b; b; b至2; 2; 2至c）。根据完成任务和佣金和遗漏的次数所需的时间（以秒为单位）来判断参与者的绩效。完成试验的时间将是感兴趣的度量。 TRAIL制造测试，B部分以多种形式提供相同的困难，以进行重复评估。 ADASCOG12。该测试将用作核心电池的一部分，并评估记忆，推理，命名，定向，概念实践，构造实践，口语，语言，语言理解，找到难度以及记住测试指令的能力。添加10个单词延迟召回增加了AMCI的敏感性，最大得分为80。功能能力：ADCS-ADL-PI：ADCS-ADL-PI是在ADCS预防工具试验中开发的。在过去的两个月中，主题对他/她的18个IADL任务的表现进行评分。包括有关技术使用的问题（例如，计算机和手机）。每个IADL的响应包括改进的IADL性能（较少的错误，更快的完成，参考注释或说明的需求较小），没有更改（“以及往常”），各种级别的绩效受损和非表现。临床痴呆评级（CDR）。 CDR是一个临床量表，将痴呆症的严重程度评为不存在，可疑，轻度，中度或重度（分别为0、0.5、1、2或3）。该分数基于对主题和研究伙伴的访谈，使用结构化访谈评估6个领域：记忆，方向，判断和解决问题，社区事务，家庭和爱好以及个人护理。在6种功能类别中获得的损伤程度的评级均合成为1个全局痴呆级别（从0到3），并且通过使用盒子总和（CDR-SB）可获得更精致的变化量度。 。可靠性和有效性已经建立，评估者间的可靠性高。内存投诉问卷（MAC-Q）：MAC-Q由六个项目组成。前五个项目涉及特定情况，这些情况通常被报告为记忆力下降的人，而最后一项则广泛地衡量了总体自我感知的记忆下降。认知诊断。研究医师将完成国家阿尔茨海默氏症协调中心（NACC）评估和统一数据集（UDS），该评估（UDS）需要35分钟，包括详细的医学和家族病史以及神经检查，包括统一的帕金森氏病评级量表评估老年抑郁量表和神经精神库存（NPI）问题，血管危险因素以及Hachinski量表的评估以及临床痴呆率评级（CDR）评估。将检查认知诊断以纳入和排除目的，还将被检查为探索性结果。对于认知诊断过渡（即从MCI转换为痴呆症），CCMC的裁决面板将每月进行共识会议或呼叫。该小组将由共同投资者Luchsinger，Goldberg，Devanand组成。在会议中，将介绍所有认知，功能和其他临床信息的信息，对研究分配而视而不见。认知缺陷的证据（基于神经心理学评分），社会或职业功能受损的证据（如功能措施评估）以及认知和社会占领功能下降的证据将是诊断痴呆症的标准。

3. 随机化。符合条件的参与者将以1：1的比率随机分配，以接收二甲双胍或安慰剂，使用每个位置随机排列的块随机块随机分组，以达到整体和位置的治疗分配平衡。
4. 滴定。参与者同意后，被认为有资格并完成基线评估，他们将完成30天的滴定期，其中二甲双胍/安慰剂剂量将从每天的500毫克随机增加，每10天增加500毫克每天最多2,000毫克。参与者每10天就会进行一次访问，以检查其药物/安慰剂的耐受性。二甲双胍片剂是单剂量的，通常建议晚上一次。参与者将保持最高剂量。
5. 基线脑MRI。将邀请参与者进行基线脑MRI，而不对比度。我们预计将在所有站点的186名参与者中进行大脑3T MRI。 MRI序列将包括3PLANE梯度回波定位器，3D Mprage T1、3D T2，DTI 30方向，DTI 30方向，PCASL轴向，PCASL轴向校准。这些序列的获取大约需要50分钟。
6. 基线脑淀粉样蛋白宠物：淀粉样蛋白宠物成像将使用18F叶绿素获得。 18F氯贝苯甲苯丙胺将被注射为8.1 MCI，注射后90-110分钟（CT或变速箱扫描）为4 x 5分钟帧。
7. 基线Tau PET：Tau PET的获取将需要注入10个MK6240的MCI，并在CT或传输扫描后的90-110分钟成像。1086。每月和ad-lib随访，短信或邮件。我们将每月进行随访电话，以询问二甲双胍耐受性的不良事件和问题。我们将使用ADCS不利事件清单来监视不良事件。
8. 后续访问：我们将在第6、12、18和24个月重复所有临床（非脑成像）评估。唯一的例外是我们仅在基线时测试TSH和RPR。所有其他实验室测试将重复。将进行药丸计数以评估二甲双胍和安慰剂的依从性。我们将管理不良事件清单。所有其余的研究药物或安慰剂都将被检索以评估合规性和处置。
9. 后续大脑MRI。接受基线MRI的参与者将被邀请在上次访问24月完成最后一次访问后进行相同序列的后续大脑MRI。MRI将在上次访问后的一个月内完成。
10. 后续脑淀粉样蛋白宠物：接受基线淀粉样蛋白宠物的参与者将被邀请在24个月时重复宠物。
11. 后续tau宠物：接受基线tau宠物的参与者将被邀请在24个月时重复宠物。
12. 每月和ad-lib随访，短信或邮件。我们将每月进行随访电话，以询问二甲双胍耐受性的不良事件和问题。

• 药物：安慰剂口服片剂
  安慰剂片与二甲双胍相同，每天最多4片
  其他名称：安慰剂
• 药物：扩展释放二甲双胍
  二甲双胍扩展释放500毫克平板电脑，每天最多4片
  其他名称：二甲双胍

• 实验：二甲双胍用户
  延长释放二甲双胍500毫克片剂每天一次最多2,000毫克（4片）。在研究的第一个月，将尝试在滴定期间尝试最大剂量。
  干预：药物：扩展释放二甲双胍
• 安慰剂比较器：二甲双胍非用户
  安慰剂平板电脑与Dxended释放二甲双胍500毫克片剂相同，每天晚上每天最多4片。在研究的第一个月，将尝试在滴定期间尝试最大剂量。
  干预：药物：安慰剂口服片剂

纳入标准：

诊断AMCI：

• 受试者必须有主观记忆问题，受试者，研究伙伴或临床医生报告。
• 超过8年教育的受试者≥24之间的小型国家考试。对于接受教育不到8年的受试者，将允许MMSE≥20。
• 临床痴呆评级0.5。内存框得分必须至少为0.5。
• 一般的认知和功能表现足够保留，因此在筛查时，现场医生无法对阿尔茨海默氏病进行诊断。

• 从Wechsler记忆量表重新介绍的逻辑记忆量表上，逻辑记忆量表上的教育调整范围II（延迟段落召回，仅段落段落，仅段落段落段）记录了异常的内存功能。

  • 对于早期的MCI：

    • 16岁以上教育的9-11
    • 5-9为8 - 9年的教育
    • 3-6为0 - 7年的教育

  • 对于较晚的MCI

    • 16岁以上教育的≤8
    • 8 - 15年的教育≤4
    • 0 - 7年的教育≤2
• 年龄范围：55岁至90岁。
• 性别分布：所有合格的男人和女人都将被包括在内，并且由于性别而不会被排除在外。
• 语言：流利的英语或西班牙语。我们对所有结果指标进行了可靠，验证的西班牙测试。
• 没有已知糖尿病病史的受试者。如果在筛查期间诊断出糖尿病（血红蛋白A1C为6.5％或更高），也将被排除。这种排除的主要理由是将这些受试者置于可能混淆我们研究的其他糖尿病药物上。
• 国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）标准（BMI≥25kg/m平方）超重或肥胖。该标准的理由是，BMI正常的受试者对二甲双胍的代谢反应较小。
• 一般的认知和功能性能，因此在基于DSM-V标准进行筛查时无法诊断痴呆症。
• 视力和听力必须足以遵守测试程序。
• 必须有一个线人来参加所有约会，或者在随访时通过电话获得。
• 与MRI禁忌症的受试者仍然能够参与研究，但将无​​法接受MRI。

排除标准：

• 将二甲双胍用于任何适应症。
• 二甲双胍的禁忌症：二甲双胍的禁忌症包括肾脏疾病，肝脏疾病或通过升高的转氨酶，充血性心力衰竭和酗酒。尽管二甲双胍可以以低至30 ml/min的低至30 mL/min的肾小球过滤率（GFR）使用，但每天的最大剂量只能使用至60 mL/min的GFR。因此，我们将排除以<60 mL/min计算的GFR的参与者。我们还将排除对二甲双胍不耐受的受试者，用于糖尿病以外的其他适应症。
• 脑血管事故的病史，残留神经功能缺陷。

• 约翰·霍普金斯大学
• 国家老化研究所（NIA）
• 罗切斯特大学
• 爱荷华大学
• 康奈尔大学威尔医学院
• 波士顿大学
• 韦克森林大学
• 拉什大学
• 彭宁顿生物医学研究中心
• 迈阿密大学
• 埃默里大学
• 乔治敦大学
• NYU Langone Health
• 加州大学伯克利分校