• 最大耐受剂量（MTD）和推荐的AML和MM中MLM-CAR44.1 T细胞的IIA期剂量[时间范围：在CAR T细胞输注后30天内，评估为第0天]
  MTD通过BOIN设计和剂量限制性毒性（DLT）建立，该毒性（DLT）发生在CAR T细胞输注后。
• 第一阶段：使用MLM-CAR44.1 T细胞治疗的安全性[时间范围：CAR T细胞输注后30天，评估为第0天。]
  将通过分析不良事件（AE）的类型，频率和严重程度以及监测系统性反应（发烧，心动过速，恶心和呕吐，关节痛，皮疹）来评估安全性。
• 第一阶段：血液样本中缺乏复制能力逆转录病毒（RCR）：输注后3个月[时间范围：输注后3个月（评估为第0天）]
  DNA PCR将对GALV基因监测RCR的不存在。
• 第一阶段：血液样本中缺乏复制能力逆转录病毒（RCR）：输注后6个月[时间范围：输注后6个月（评估为第0天）]
  DNA PCR将对GALV基因监测RCR的不存在。
• 第一阶段：血液样本中缺乏复制能力逆转录病毒（RCR）：灌注后12个月[时间范围：输液后12个月（评估为第0天）]
  DNA PCR将对GALV基因监测RCR的不存在。
• 第一阶段：血液样本中缺乏复制能力逆转录病毒（RCR）：输注后24个月[时间范围：输注后24个月（评估为第0天）]
  DNA PCR将对GALV基因监测RCR的不存在。
• IIA期：AML中对MLM-CAR44.1 T细胞的血液学疾病反应。 [时间范围：MLM-CAR44.1 T细胞输注后2个月，评估为第0天]
  血液学疾病反应将根据ELN标准进行分类。
• IIA阶段：MM中对MLM-CAR44.1 T细胞的血液学疾病反应[时间范围：T细胞输注后3个月，评估为第0天]
  血液学疾病反应将根据IMWG标准进行分类

• I阶段：AML中对MLM-CAR44.1 T细胞的血液学疾病反应[TIME框架：T细胞输注后的1和2个月，评估为第0天]
  血液学疾病反应将根据以下反应标准分类：根据ELN标准，完全反应（CR），不完全反应（CRI）和部分反应（PR）。
• I阶段：MM中对MLM-CAR44.1 T细胞的血液学疾病反应[TIME框架：T细胞输注后的1和3个月，评估为第0天]
  血液学疾病反应将根据总体反应率（ORR）定义：严格的完全反应（SCR），完全反应（CR），良好的部分反应（VGPR）和部分响应（PR），根据IMWG标准
• 第一阶段：血液样本中循环的MLM-CAR44.1 T细胞的水平[时间范围：在第7、14、21、28、60、90、90、180时从输注中评估为第0天]
  该水平将通过流式细胞仪（体内药代动力学特征）进行评估。
• 第一阶段：需要自杀基因激活的患者百分比[时间范围：第7、14、21、28、60、90、180，从输注中评估为第0天]
  在细胞因子释放综合征（CRS）和其他MLM-CAR44.1 T细胞相关的毒性的情况下，将通过给予Ganciclovir建立自杀基因激活和消除转导细胞的消除。
• IIA阶段：AML中的血液学疾病反应[时间范围：MLM-CAR44.1 T细胞输注后的1、2和6个月，评估为第0天。]
  血液学疾病反应将根据以下反应标准分类：根据ELN标准，完全反应（CR），不完全反应（CRI）和部分反应（PR）。
• IIA阶段：MM中的血液学疾病反应[时间范围：1、2和6个月后T细胞输注，评估为第0天]
  血液学疾病反应将根据总体反应率（ORR）定义：严格的完全反应（SCR），完全反应（CR），良好的部分反应（VGPR）和部分响应（PR），根据IMWG标准
• IIA阶段：总生存期（OS）[时间范围：在2年：从MLM-CAR44.1 T细胞输注到由于任何原因导致死亡的时间]
  总生存期（OS）定义为从MLM-CAR44.1 T细胞输注到最后一次随访或死亡的日期，任何原因首先发生的时间。将使用中位数和范围进行整体生存时间的描述

这项研究是一项无缝的I/IIA期，开放标签，多中心临床试验，该试验基于毒性与基于抗肿瘤活性的IIA剂量扩张相结合了I期剂量升级。考虑到这项临床研究的“人类性质”性质，已选择贝叶斯最佳间隔设计（BOIN）以最大程度地减少在剂量升级期间接触新型CD44V6 CAR T细胞的任何风险。研究人群由复发/难治性AML或表达CD44V6的患者组成。

正在研究的药物（MLM-CAR44.1 T细胞）是患者特异性的，因为它是从通过淋巴细胞内部收集的患者的淋巴细胞开始制备的。这些自体T细胞在体外大量扩展，并经过遗传修饰以表达CARCD44V6ΔNL基因，从而获得抗肿瘤功能。作为安全特征，MLM-CAR44.1 T细胞经过遗传修饰，以表达HSV-TK MUT2基因（自杀基因），在严重毒性的情况下，可以通过施用Ganciclovir（GCV）（GCV），可以选择地激活该基因，该基因可以选择性地激活。导致繁殖的汽车T细胞死亡。

这项研究的目的是评估CD44V6 CAR T细胞免疫疗法在AML和MM中的安全性，抗肿瘤活性和可行性。

• 急性髓样白血病
• 多发性骨髓瘤

纳入标准：

患者必须符合以下所有纳入标准，才有资格进行研究。

1. 在任何与学习相关的程序之前，书面知情同意书。

2. 成人和儿童：

   1. 成人18至75岁，患有AML或MM。
   2. 与AML一起使用1至17岁的儿童，仅在IIA期。

3. 确认对AML或MM的诊断如下：

   1. AML：根据世界卫生组织（WHO）分类，初级或次级AML（除急性寄生虫细胞性白血病外的任何亚型）。
   2. 由国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的可测量疾病的MM。

4. 复发或难治性疾病的患者：

   1. AML患者不太可能受益于细胞毒性化学疗法，如下所示：

      • 白血病对至少2种诱导尝试的难治性。
      • 至少2次诱导后，在完全反应后的1年内（CR），白血病在1年内复发。
      • 根据2017年欧洲白血病（ELN）在低甲基化剂或含有剂量≥1g/sqm的循环后，成年人的高风险白血病（ELN）（例如，FLT3-MUTT3-氧化AML）。
      • 意大利儿科血液和肿瘤学协会（AIEOP）定义的儿童中的高风险性白血病（AIEOP）。

   2. 在3个治疗线中至少有4种不同的先前治疗后，患有MM的患者必须患有复发或难治性疾病，或者在早期复发患者（不到1.5岁的复发）中，在2种治疗线中进行了4次治疗。治疗包括：

      • 蛋白酶体抑制剂
      • 高剂量烷基化剂如果患者不到70岁
      • 免疫调节药物（IMID）
      • 单克隆抗体（IE抗CD38单克隆抗体）
5. 通过流式细胞仪在肿瘤细胞上的阳性CD44V6表达。
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0-2。
7. 预期寿命至少12周。
8. 足够的器官功能（肝，心脏，肺）。
9. 从临床后果的毒性中恢复归因于先前的化学疗法ctcae v5.0 1级（即，在此类别中不会考虑某些毒性（例如脱发））。
10. 能够遵守研究程序的能力，包括对血液和/或骨髓标本的住院和方案指定的获取。
11. 愿意长期进行跟踪，即卫生当局对细胞和基因治疗产品的要求进行15年的随访。
12. 生育潜力的妇女必须在入学期间和研究期间对怀孕进行阴性。

排除标准：

在筛查中：患者必须符合以下排除标准以符合该研究的资格：

1. 同种异体干细胞移植的病史或候选。
2. 在研究人员的判断中，心血管，肺，肾脏和肝功能不足以使患者接受研究CAR T细胞疗法。
3. 任何当前自身免疫性疾病的病史（除了白癜风，解决了儿童期特应性皮炎，Graves的临床控制）。
4. 风湿病病史在患者的病史中随时需要特定治疗。