• 客观响应[时间范围：最多5年]
  实体瘤（RECIST）v1.1的按反应评估标准。将使用客观反应率（ORR）估算ORR定义为在研究​​治疗治疗期间，可评估的患者数量（每次恢复v1.1）获得反应（部分反应或完全反应），除以可评估患者的总数。使用卡方检验的比例将在跨臂上比较响应率。每个ARM内的客观响应率将产生点估计以及95％的二项式置信区间。分析中，所有随机患者不管接受的任何治疗方法都将包括在内。无论接受实际治疗，他们都将分配给他们被随机分配给他们的治疗组。
• 总生存期（OS）[时间范围：由于任何原因从随机分组到死亡，评估长达5年]
  生存时间的分布将使用Kaplan-Meier的方法估算。使用对数秩检验，将比较治疗臂之间的总生存期（OS）。 OS中位数，3年的存活率以及危害比（HR）以及95％置信区间的危害比率（HR）。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多5年]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）5.0版的共同术语标准。毒性被定义为不良事件，可能被归类为可能，可能或绝对与研究治疗有关。将通过序列CTCAE标准毒性分级评估毒性。将探索和总结总体毒性发生率以及治疗组的毒性概况。频率分布，图形技术和其他描述性措施将构成分析的基础。
• 体育活动（PA）和无进展生存期（PFS）[时间范围：最多5年]
  接受高剂量维生素D3与接受标准剂量维生素D3的患者的患者的无进展生存期（PFS）将在体育活动（PA）水平的亚组中进行比较。这些水平将定义为低PA（<9代谢等效任务[Met] -Hours/Week）与高PA（> = 9 MET小时/周）。 PFS时间的分布将使用每个亚组和手臂组合中的Kaplan-Meier方法估算。使用未分层的对数秩检验在PA水平的每个亚组中，将在治疗臂之间进行PFS进行比较。 PFS中位数，3年的存活率以及危害比（HR）以及每个亚组和手臂组合内的95％置信区间的危害比（HR）。 PA亚组与治疗组之间的相互作用将通过似然比测试进行测试。
• 维生素D3缺乏症的发生率[时间范围：基线时]
  维生素D3缺乏症的基线发病率将定义为可评估的维生素D3缺乏症患者的数量除以可评估患者的总数。该分析的可评估患者人群将是所有降钙二酚（25（OH）d）水平在基线时成功测量的患者。维生素D3缺乏症定义为25（OH）D级<20 ng/ml。使用卡方检验的比例，将比较维生素D3缺乏症的发病率。每个手臂内的维生素D3缺乏率以及95％置信区间将产生点估计值。
• 25（OH）D级别[时间范围：基线]
  接受高剂量维生素D3与接受标准剂量维生素D3的患者的患者的无进展生存期（PFS）将在基线25（OH）D水平的亚组中进行比较。这些水平将定义为缺乏（<20 ng/ml）与其他（> = 20 ng/ml）。 PFS时间的分布将使用每个亚组和手臂组合中的Kaplan-Meier方法估算。在基线25（OH）D水平的每个子组中，使用未分层的对数秩检验将在治疗臂之间进行PFS进行比较。 PFS中位数，3年的存活率以及危害比（HR）以及每个亚组和手臂组合内的95％置信区间的危害比（HR）。基线25（OH）D水平亚组与治疗组之间的相互作用将通过似然比测试进行测试。
• 最高实现的预后效应25（OH）D [时间范围：最多5年]
  将在最高达到25（OH）D水平的亚组中比较无进展生存率（PFS）。在基线和至少有一个在治疗25（OH）D样本结果的患者中，这些水平将由四分位数的四分位数定义。 PFS时间的分布将使用每个子组中的Kaplan-Meier方法估算。使用非分层的日志级测试将在四分位数上进行比较。 PFS中位数，3年的存活率以及危害比（HR）以及置信区间的95％。基线25（OH）D将作为协变量输入COX模型。

主要目标：

I.比较接受高剂量胆钙化酚（维生素D3）与标准化学疗法（白细胞钙，氟尿嘧啶和Oxaliptin [folfox]或白细胞素钙，氟尿嘧啶和Irinotecan hydrochiriredrofiririide foliririridiriide foliririridireide for foliriridireide）的患者的无进展生存期（PFS） ]）和贝伐单抗与那些接受标准剂量维生素D3结合标准化疗和贝伐单抗的人。

次要目标：

I.为了比较接受高剂量维生素D3与标准化疗 +贝伐单抗的患者的客观反应率（ORR）与接受标准剂量维生素D3结合标准化疗 +贝伐单抗的患者。

ii。为了比较接受高剂量维生素D3与标准化学疗法 +贝伐单抗相结合的患者的总生存期（OS）与接受标准剂量维生素D3结合标准化学疗法 +贝伐单抗的患者。

iii。评估和比较在化学疗法 +贝伐单抗中添加高剂量维生素D3与标准剂量维生素D3的毒性。

iv。评估饮食，体重指数，体育锻炼和其他生活方式习惯对局部晚期/转移性结直肠癌患者中PFS的影响。

V.评估先前未经治疗的转移性结直肠癌的参与者中维生素D3缺乏症的发生率。

vi。要比较高剂量维生素D3与标准剂量维生素D3在基线血浆钙二醇（25 [OH] D）水平定义的患者亚组中的功效。

vii。评估使用PFS的25（OH）d水平的最高预后效应。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I：患者在第1天静脉静脉内接受静脉静脉内（IV）（IV），在第1天2小时内接受Oxaliptin IV，在第1天2小时内Leucovorin calcium iv和第1天的氟尿嘧啶IV，以及第1-3天的氟尿嘧啶IV或Irinotecan盐酸IV盐酸IV在第1天，在第1天的90分钟内，白细胞钙IV和第1-3天的氟尿嘧啶IV。患者还会在第1-14天接受一次高剂量胆固醇（PO）（PO）（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每14天重复一次循环每14天重复一次。

ARM II：患者在第1-14天接受标准剂量胆固醇PO QD，患者接受贝伐单抗和化学疗法。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每14天重复一次循环每14天重复一次。

完成研究治疗后，每6个月一次跟踪患者，持续5年。

• 药物：贝伐单抗
  给定iv
• 药物：奥沙利铂
  给定iv
• 药物：白细胞钙钙
  给定iv
• 药物：氟尿嘧啶
  给定iv
• 药物：盐酸盐盐
  给定iv
• 药物：伊立康
  给定iv
• 饮食补充剂：胆固醇
  给定po
  其他名称：维生素D3
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
• 其他：问卷管理
  辅助研究

• 实验：手臂I（贝伐单抗，化学疗法，高剂量维生素D3）
  患者在第1天内在30-90分钟内接受贝伐单抗IV，在第1天接受2小时的奥沙利铂IV，在第1天内在2小时内接受Leucovorin Calcium calcium calcium calium calcium calium carcium iv在2小时内，以及第1-3天的氟尿嘧啶IV或第1天的Irinotecan盐酸IV IV在第1天超过90分钟，在第1-3天fluorouracil IV。患者还在第1-14天接受大剂量胆固醇PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每14天重复一次循环每14天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：贝伐单抗
  • 药物：奥沙利铂
  • 药物：白细胞钙钙
  • 药物：氟尿嘧啶
  • 药物：盐酸盐盐
  • 药物：伊立康
  • 饮食补充剂：胆固醇
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
• 主动比较器：ARM II（贝伐单抗，化学疗法，标准剂量维生素D3）
  患者在第1-14天接受贝伐单抗和化学疗法。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每14天重复一次循环每14天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：贝伐单抗
  • 药物：奥沙利铂
  • 药物：白细胞钙钙
  • 药物：氟尿嘧啶
  • 药物：盐酸盐盐
  • 药物：伊立康
  • 饮食补充剂：胆固醇
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理

纳入标准：

• 组织学确认的晚期/转移性结直肠腺癌，未计划转移切除术。
• 没有已知的不匹配修复缺陷（DMMR）或高频微卫星不稳定性（MSI-H）疾病。
• 实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的每个反应评估标准的可测量疾病。
• 没有先前针对转移性疾病的全身治疗。
• 患者可能已经接受了事先的新辅助或辅助化学疗法和/或化疗。辅助疗法的最后一个过程必须在结直肠癌复发之前完成> 12个月。
• 患者可能已经接受了先前的标准直肠癌化学放疗。先前的放射疗法必须在注册前完成> = 4周。
• 在注册前的12个月内，每天没有每天连续使用维生素D补充剂> = = 2,000 IU。如果在注册前的12个月内总持续时间<12个月，则患者可能每天持续使用维生素D补充剂> = 2,000 IU。在注册之前，患者可能每天持续使用每天的维生素D补充剂<2,000 IU。
• 患者必须在注册前完成任何大型手术或开放活检> = = = = = = = = = = =在注册前完成任何次要手术或核心活检> = = 1周。 （注意：插入血管通道装置不被认为是主要手术或轻微手术。）在注册之前，患者必须从任何手术的作用（例如伤口愈合，没有主动感染，没有排水管等）中恢复。
• 没有怀孕，没有护理。这项研究涉及一种已经知道遗传毒性，诱变和致畸作用的药物。因此，对于仅具有生育潜力的妇女，需要在注册前完成= <14天进行阴性血清或尿液妊娠试验。
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状况：0-1。
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mm^3。
• 血小板计数> = 100,000/mm^3。
• 血红蛋白> = 9 g/dl。
• 肌酐= <1.5 x正常（ULN）或计算的（计算）肌酐清除率（CRCL）> 30 ml/min。

• 钙= <1.0 x ULN。

  *如果白蛋白不在正常的机构极限范围内，则可以纠正白蛋白水平。

• 总胆红素= <<1.5 x ULN。

  *如果吉尔伯特病，请使用直接胆红素代替胆红素。直接胆红素= <1.5 x ULN如果患者接受folfiri；直接胆红素= <3.0 x ULN如果患者接受白肉蛋白，氟尿嘧啶和奥沙利铂（修饰[M] FOLFOX6）。

• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x ULN。

  * AST/ALT <5 x ULN如果明显归因于肝转移。

• 尿液蛋白与肌酐（UPC）比= <1 mg/dl或尿液蛋白= <1+。

  *如果尿液蛋白高于1，则24小时的尿液必须≤1g/24小时。

• 没有计划对可能治愈的转移切除术的可切除转移性疾病。
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌外，没有“当前活跃”的第二个恶性肿瘤。如果患者完成治疗并且没有疾病> = 3年，则不会认为他们具有“当前活跃”的恶性肿瘤。
• 除非已切除出血的来源，否则没有出血事件或出血性临床的重要病史= <6个月。
• 没有动脉血栓性事件的病史，包括但不限于短暂性缺血发作，脑血管事故，不稳定的心绞痛，需要手术或医疗干预的心绞痛或心肌梗塞= <6个月的注册。
• 没有临床上显着的周围动脉疾病的病史= <6个月的注册史。
• 没有不受控制的充血性心力衰竭的历史被定义为纽约心脏协会（NYHA）III类或更高的史。
• 除了与原发性结直肠肿瘤有关的胃肠道（GI）穿孔= <<12个月的注册病史，此后已完全切除。
• 没有吸收不良的史，不受控制的呕吐或腹泻，或任何其他疾病都显着影响可能干扰口服剂的吸收的胃肠道功能。
• 没有过敏反应的史归因于与研究剂相似的化学或生物组成的化合物。
• 没有不受控制的高血压（定义为血压[BP]> 160/90）。
• 没有严重或非愈合的伤口，溃疡或骨折。
• 不受控制的际交流疾病，包括但不限于治疗医师认为的精神疾病/社会状况，可能会增加与研究中的参与或治疗相关的风险，或可能干扰研究的行为或解释研究结果。

• 人类免疫缺陷病毒（HIV）呈阳性的患者只有在满足以下所有情况时才有资格：

  • 有效的抗逆转录病毒疗法
  • 通过标准临床测定方法无法检测到的HIV病毒负荷= <6个月的注册。
• 没有已知的预先存在的高钙血症= <6个月的注册。
• 没有已知的活性高甲状腺功能亢进疾病或其他严重钙代谢= <<5年的注册。
• 没有易感性结肠或小肠疾病，其中不受结肠造口术或回肠造口术的患者每天> 3个水状或软凳子表明，症状是不受控制的。根据治疗医师的判断，允许进行结肠造口术或回肠造口术的患者。
• 没有症状的生殖器石头= <<12个月的注册。
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后的随访成像，则没有表现出进展的证据> = = = = 28天前的28天。
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特异性治疗，并且在注册后的第一个方案指定治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活性脑转移）或瘦脑疾病的患者有资格。
• 没有不受控制的癫痫发作。
• 无等级> = 2外周神经病，神经感觉毒性或不良事件术语标准（CTCAE）v5.0的神经运动毒性，无论因果关系如何。
• 患者必须能够吞咽药物的口服配方。
• 不允许同时使用补充钙和/或维生素D。患者必须在注册前至少7天停止补充剂。
• 不允许同时使用噻嗪类利尿剂（例如氢氯噻嗪）。患者必须至少在注册前7天停止药物或切换到替代性抗高血压剂。
• 不能允许用口服皮质类固醇，锂，苯妥英，奎尼丁，异辛氮和/或利福平治疗慢性伴随治疗。患者必须在注册前至少7天停止药物。可以接受短期使用皮质类固醇作为抗体疗法。
• 不允许同时使用其他抗癌疗法，包括化学疗法，靶向和/或生物学剂。