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LTBI的SDR风险在3HP和1HP方案下的风险
成功实施了针对潜伏性结核病感染（LTBI）受试者的预防疗法是消除结核病（TB）的关键步骤。传统预防疗法的主要障碍是无法接受的长期治疗时间，每天服用5mg/kg的时间为9个月（9h），因此严重损害了其可接受性。随着引入12剂每周的高剂量（15 mg/kg）利法替丁加异尼济（3HP方案），3HP的完成率已被证明高于9H。但是，由于副作用，接受3HP的LTBI病例中有4.9％至9.1％无法完成治疗。在3HP治疗下，全身药物反应（SDR），甚至低血压和休克都高于9H治疗。
最近对HIV患者的一项研究表明，一种新的短期治疗方法，由Isoniaiazid 5mg/kg加上利福平每天为一个月（1HP），其不良反应的风险与3HP相似。然而，仍然缺乏与3HP和1HP之间进行正面比较的临床研究。
进行了前瞻性多中心研究，以调查1HP以下SDR的风险是否低于3HP。
假设：1HP的发病率低于3HP
目标：
- 比较1HP治疗和3HP治疗中SDR的风险
- 探索1HP的副作用轮廓
方法：
这项多中心随机对照试验将比较常规3HP方案（ARM 1：3HP）下的SDR的风险，以及由每日利福丁丁丁（10 mg/kg）加上以等二氮齐达（5 mg/kg）的新方案（ARM 2）（ARM 2 2） ：1HP）。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 潜在的结核病感染 | 药物：异烟肼和利福丁 | 阶段3 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 490名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 比较3HP下的全身药物反应的发病率和1HP方案的潜在结核病感染治疗：一种务实的多中心随机对照试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年9月24日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年7月31日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年7月31日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 主动比较器：每周3个月的RPT加入INH（3HP） 每周RPT（体重的参与者为900毫克> 50.0 kg; 750毫克32.1-50.0 kg; 600 mg; 600毫克25.1-32.0 kg;和450 mg;和14.1-25.0 kg的450 mg inh（剂量：剂量：15 mg/kg，圆形，圆形，圆形，总计12剂剂量最高至最接近150 mg；最大900毫克）。 | 药物：异烟肼和利福丁 这项前瞻性多中心随机对照试验（RCT）将在LTBI案例（请参阅2.研究人群）进行比较，以比较常规3HP方案（ARM 1：3HP）下的SDR风险，以及由每日RPT组成的新方案（10 mg/ rpt） kg）加INH（5 mg/kg）持续1个月（ARM 2：1HP） 其他名称：INH/RPT |
| 实验：每天1个月的RPT Plus INH（1HP） 每日RPT（剂量：600毫克的体重≥45.0kg; 450 mg; <45.0 kg）加INH（剂量：300 mg），总计28天。 | 药物：异烟肼和利福丁 这项前瞻性多中心随机对照试验（RCT）将在LTBI案例（请参阅2.研究人群）进行比较，以比较常规3HP方案（ARM 1：3HP）下的SDR风险，以及由每日RPT组成的新方案（10 mg/ rpt） kg）加INH（5 mg/kg）持续1个月（ARM 2：1HP） 其他名称：INH/RPT |
- 具有全身药物反应的参与者人数[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内]符合以下任一的AE：（1）低血压（收缩压<90 mm Hg），荨麻疹，血管性水肿，急性支气管痉挛或结膜炎； （2）> 4个同时发生的症状（其中> 1必须是2级或更高）：弱点，疲劳，恶心，呕吐，头痛，发烧，酸痛，汗水，头晕，头晕，呼吸急促，潮红，冲洗，或发冷。
- 患有任何类似流感症状的参与者数量[时间范围：在开始预防疗法后的3个月内]类似流感的症状，包括疲劳，疲劳，恶心，呕吐，头痛，发烧，疼痛，汗水，头晕，呼吸急促，冲洗或寒意
- 肝毒性的参与者人数[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内]肝毒性定义为AST/ALT水平增加5倍或更高，临床症状增加了3倍或更高，或总胆红素> 3 mg/dl
- 治疗完成率[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内]在每个手臂中完成预防疗法的参与者数量
- 等离子水平的异念珠菌，利福丁，乙酰基环氮齐德和去乙酰基 - 得乙酰基烷氨酸[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内]研究SDR的发生是否与等离子水平相关，利福丁，乙酰基 - 偶然齐德和去乙酰基 - 得乙酰基烷碱是否相关
- 与全身药物反应发展相关的特征[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内]确定与发展全身药物反应相关的特征
| 有资格学习的年龄： | 12岁以上（儿童，成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 年龄≥12岁
- 密切接触（根据台湾国家政策，一天内未受保护的暴露≥8小时或累计持续时间≥40小时），被诊断为诊断为酸性涂片（AFS）的患者 - 阳性肺结核
- 使用结核蛋白皮肤测试（TST）或Quantiferon-TB金管内测定法（QFT； Cellestis/Qiagen，Carnegie，Carnegie，Australia，澳大利亚）诊断为LTBI
排除标准：
- 由于其临床症状或胸部射线照相发现，怀疑具有活性肺结核
- 同时使用严重药物相互作用的药物
- 对INH，Rifampin或RPT过敏
- 预期寿命<3年
| 联系人：Jann-Yuan Wang，医学博士，博士 | 886-2-23123456 EXT 63565 | jywang@ntu.edu.tw | |
| 联系人：Hsin-Yun Sun，医学博士，博士 | 886-2-23123456 EXT 65054 | hysun13@ntu.edu.tw |
| 台湾 | |
| 台湾国家医院 | 招募 |
| 台湾台北，10002 | |
| 联系人：Jann-Yuan Wang，医学博士，博士886-2-23123456 ext 63565 jywang@ntu.edu.edu.tw | |
| 联系人：Hsin-Yun Sun，医学博士，博士886-2-23123456 EXT 65054 HYSUN13@NTU.EDU.TW | |
| 首席研究员： | Jann-Yuan Wang，医学博士 | 台湾国家医院 |
| 追踪信息 | |||||||||
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| 首先提交的日期ICMJE | 2019年9月3日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年9月18日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年10月8日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年9月24日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年7月31日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 具有全身药物反应的参与者人数[时间范围：在开始预防治疗后的3个月内] 符合以下任一的AE：（1）低血压（收缩压<90 mm Hg），荨麻疹，血管性水肿，急性支气管痉挛或结膜炎； （2）> 4个同时发生的症状（其中> 1必须是2级或更高）：弱点，疲劳，恶心，呕吐，头痛，发烧，酸痛，汗水，头晕，头晕，呼吸急促，潮红，冲洗，或发冷。 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | LTBI的SDR风险在3HP和1HP方案下的风险 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 比较3HP下的全身药物反应的发病率和1HP方案的潜在结核病感染治疗：一种务实的多中心随机对照试验 | ||||||||
| 简要摘要 | 成功实施了针对潜伏性结核病感染（LTBI）受试者的预防疗法是消除结核病（TB）的关键步骤。传统预防疗法的主要障碍是无法接受的长期治疗时间，每天服用5mg/kg的时间为9个月（9h），因此严重损害了其可接受性。随着引入12剂每周的高剂量（15 mg/kg）利法替丁加异尼济（3HP方案），3HP的完成率已被证明高于9H。但是，由于副作用，接受3HP的LTBI病例中有4.9％至9.1％无法完成治疗。在3HP治疗下，全身药物反应（SDR），甚至低血压和休克都高于9H治疗。 最近对HIV患者的一项研究表明，一种新的短期治疗方法，由Isoniaiazid 5mg/kg加上利福平每天为一个月（1HP），其不良反应的风险与3HP相似。然而，仍然缺乏与3HP和1HP之间进行正面比较的临床研究。 进行了前瞻性多中心研究，以调查1HP以下SDR的风险是否低于3HP。 假设：1HP的发病率低于3HP 目标：
方法： 这项多中心随机对照试验将比较常规3HP方案（ARM 1：3HP）下的SDR的风险，以及由每日利福丁丁丁（10 mg/kg）加上以等二氮齐达（5 mg/kg）的新方案（ARM 2）（ARM 2 2） ：1HP）。 | ||||||||
| 详细说明 | 结核病（TB）仍然是最致命的传染病之一，2017年估计有1000万例新病例和160万人死亡。世界卫生组织（WHO）设定了将TB作为公共卫生问题的目标，旨在实现90个问题。到2035年，结核病发生率和结核病死亡人数降低％和95％。潜在的结核病感染（LTBI），是持续的免疫反应对结核病抗原刺激的持续免疫反应的状态主动结核病已成为改善结核病控制和消除的关键目标。 LTBI计划的有效性长期以来一直受到限制。 1999年，美国佐治亚州亚特兰大市中心人口获得的现实世界数据显示，接受异尼氏菌（INH）预防治疗的受试者中，只有27％完成了治疗。在58项研究中，包括748,572名受试者在内的2016年荟萃分析还发现，LTBI计划的完成率很差，治疗率为60％。随着提出步骤a（RPT）的引入，其半衰期比利福平更长的利福米霉素，现代预防方案的持续时间为3hp，包括RPT和INH的持续时间，可以将每周缩短为12剂，而完成率接近90％。但是，接受3HP经验系统性药物反应（SDR）的人中有3.8％。在> 35岁的受试者中，严重不良事件（AE）和SDR的风险甚至更高。 迄今为止，关于3HP治疗引起的SDR的危险因素或预测因素几乎没有发现。在连续阶段治疗期间35例TB患者每周一次的RPT治疗的药代动力学研究中，在RPT的血浆浓度曲线（AUC0〜∞）下，严重的AE与较高面积没有联系。此外，在每周一次INH治疗或血浆INH水平与AE发育之间的关联后，尚无关于血浆INH水平的研究。在台湾疾病控制中心（TCDC）的支持下，自2016年以来，在台湾进行了前瞻性多中心观察性研究，以研究SDR与INH，RPT及其主要代谢物的血浆浓度之间的相关性-Acetyl -Eniaiah）和乙酰糖酶（Aciniah），以及乙酰基）和乙酰基硅烷（Aciniah），以及去乙酰基 - 基因定（DEACRPT）。 129例LTBI病例的初步结果表明，患有SDR和没有SDR的患者在剂量后6或24小时（C6或C24）的4种化合物的血浆浓度相似（C6或C24），除了C24血浆INH浓度明显更高。 SDRS组。此外，广义估计方程（GEE）模型表明，C24血浆INH水平与SDR发育的较高风险有关（或[95％CI]：1.61 [1.15-2.25]，p = 0.006）。相比之下，C24等离子体RPT水平与SDR发育的较高风险无关（或[95％CI]：1.01 [1.00-1.02]，p = 0.218）。 3HP方案是WHO推荐的LTBI的四种方案之一，也是最有前途的方案，因为它的便利性，只有12剂重新加油。凭借其有效性良好，对3HP的主要关注点可能是其AES。研究估计，与开放性结核病患者密切接触的患者中有4.9％至9.1％由于副作用而无法完成该方案。8,10虽然在3HP方案上，SDR通常与RPT相关。 ，具有众所周知的副作用：流感样综合征。此外，RPT是一种较新的药物，鉴于与其他含INH的方案相比，观察到更高的SDR速率，因此可能是SDR的贡献。但是，一些学者反对这一点。首先，一项使用3HP方案的研究表明，与RPT进行补给并不一定会导致SDR。在同一项研究中，利芬汀比在补偿时的耐受性更好。在另一项涉及1200毫克RPT的研究中，每周作为主动结核的持续疗法，没有SDR与RPT相关。最后，在每天接受RPT剂量超过15mg/kg的RPT的162名肺结核患者的研究中，没有患者患有SDR。在文献综述中，我们发现在描述RPT和类似流感症状之间关联的报告中，RPT通常与INH共同管理。此外，在描述INH与流感样症状之间的关联的情况下，这些关联都被弥补证明。 尽管INH比RPT鲜为人知的效果也可能导致流感样综合征。在接受INH的活性结核病患者中，通常剂量为300 mg/天，1％-9.8％的患者患有流感样综合征。描述INH与流感综合征之间关联的病例报告也已发表。在3HP方案中，INH剂量为900 mg/周，并且没有关于在单个INH剂量下开发SDR的比例的数据，高于此。 一些假设可能可以解释3HP治疗期间高INH剂量和SDR之间的关联。首先，由于INH可以与细胞因子途径（例如过氧化物酶）中的关键酶结合，因此高血浆INH水平可能会激活由于低结合亲和力而导致的INH常规剂量下未激活的途径。其次，高血浆INH水平可能会干扰或与利福丁代谢产物相互作用，从而导致SDR。然而，利福丁并不影响INH药代动力学。有趣的是，一项研究了DoluteGravir和一次每周RPT Plus INH之间的药物相互作用的研究表明，在两种患有严重流感综合征的病例中，患有毒性和INH水平较高的人中的INH AUC较高。总而言之，我们的初步结果和最新出版物支持INH和SDR开发之间的关联，因为发现INH药物水平而不是RPT药物水平与SDR的发展有关，并且在某些情况下，症状的持续时间短，症状的快速解决可能可能表明快速代谢的药物是病因。 因为在3HP方案中使用了高剂量的INH和RPT，并且安全性仍然是预防疗法和程序推出的最大关注点，这是一种新方案，由每日INH 300 mg和RPT 600毫克组成（如果体重<45.0，则为450 mg，450 mg在一个国际大型的开放标签RCT中，将kg）与9小时进行了比较，招募了3000名艾滋病毒感染者，因此被称为简短的结核病审判。在随访期间，在1HP和9H组中，活动结核病的发生率分别为0.65，每100人年为0.67，表明超短缺的预防疗法的效率不高。然而，1HP方案（2.9％[2.2-3.9％]）的靶向安全事件的发病率（肝脏，胃肠道，神经系统，皮肤或超敏反应）低于9H治疗方案（4.7％[3.6-6.0％]，，，，，3.6-6.0％，，， p = 0.016）。接受1HP的人的治疗完成率明显更高（97 vs. 91％，p <0.01）。因为在预防结核病试验中，3HP组的不良事件风险明显高于9H组，因此简短结核病试验的初步结果表明，每天使用相对小剂量用于INH和RPT，1HP方案，1HP方案，1HP方案，可以比3HP方案更耐受。 总而言之，基于利福平的预防疗法仍然存在许多未知数。为了巩固INH在3HP治疗期间可能在SDR的发展以及评估1HP疗法的完成率和安全性方面发挥作用的发现，需要进一步的研究。因此，我们进行了这项前瞻性多中心研究，以调查1HP以下SDR的风险是否低于3HP。 研究假设：1HP的发病率低于3HP 目标：
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| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段3 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 潜在的结核病感染 | ||||||||
| 干预ICMJE | 药物：异烟肼和利福丁 这项前瞻性多中心随机对照试验（RCT）将在LTBI案例（请参阅2.研究人群）进行比较，以比较常规3HP方案（ARM 1：3HP）下的SDR风险，以及由每日RPT组成的新方案（10 mg/ rpt） kg）加INH（5 mg/kg）持续1个月（ARM 2：1HP） 其他名称：INH/RPT | ||||||||
| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 490 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年7月31日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年7月31日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 12岁以上（儿童，成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 台湾 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04094012 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 201812127minb | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 台湾国家医院 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 台湾国家医院 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 台湾国家医院 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年10月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
