这项研究适用于患有肝癌（称为肝细胞癌或肝母细胞瘤）的患者。癌症已经回来，在标准治疗后没有消失，或者患者无法接受标准治疗。这项研究将使用称为Tegar T细胞的特殊免疫系统细胞，这是一种新的实验治疗方法。

人体有不同的抗击感染和疾病方式。对于战斗癌症来说，没有一种方式似乎是完美的。这项研究结合了两种不同的抗癌方法：抗体和T细胞。抗体是保护人体免受传染病和可能癌症的蛋白质的类型。 T细胞，也称为T淋巴细胞，是特殊的抗感染血细胞，可以杀死其他细胞，包括感染病毒和肿瘤细胞的细胞。抗体和T细胞均已用于治疗癌症患者。他们表现出希望，但还不够强大，无法治愈大多数患者。研究人员从临床前研究发现，他们可以将新基因放入T细胞中，以帮助他们识别癌细胞并杀死它们。在我们的临床前研究中，从一种称为GC33的抗体中，将几个基因称为嵌合抗原受体（CAR），该抗体识别Glypican-3，这是在几乎所有肝细胞癌细胞和肝内母细胞瘤细胞（GPC3卡车）上发现的蛋白质（GPC3卡车）。在实验室中，研究人员一直在研究GPC3卡车细胞。他们选择了识别肝细胞癌或肝母细胞瘤细胞的GPC3型车。这是一项安全研究，研究者将测试GPC3卡车细胞鉴定和杀死患者肿瘤细胞的能力。研究人员还测试了单独添加分子白介素15（IL-15）或与另一个称为白介素21的分子的效果。研究人员发现，单独或与IL-21一起IL-15可以帮助GPC3-CAR T细胞持续更长的时间，从而有助于它们杀死更多的肿瘤细胞。在这项研究中，研究者将测试GPC3卡车细胞鉴定和杀死患者肿瘤细胞的能力。这是一项研究安全性的研究，因此，研究人员将在一组患者中仅用GPC3-CAR T细胞开始。第一组患者将接收也表达IL-15的GPC3-CAR T细胞。在第二组中，研究人员将评估同时表达IL-15和IL-21的GPC3-CAR T细胞。如果研究人员能够安全地给予GPC3-CAR T细胞，则将增加其他患者组合细胞的剂量。参与者将收到的产物或剂量水平取决于何时参加研究。

GPC3-CAR T细胞是未经食品药物管理局批准的研究产品。

这项研究的目的是找到安全的最大剂量的GPC3卡车T细胞，以查看它们在体内持续多长时间，以了解副作用是什么，并查看GPC3-CAR T细胞是否会有所帮助患有GPC3阳性肝细胞癌或肝母细胞瘤的患者。

最多42名受试者将参与本研究的治疗部分。

调查人员将收集多达180毫升的参与者血液。研究人员将使用这种血液来生长T细胞。他们将种植T细胞，并使用逆转录病毒（一种可以将GPC3 CAR基因带入T细胞的特殊病毒）来遗传工程。将汽车基因放入T细胞后，研究人员将确保他们能够杀死实验室中的肝细胞癌或肝母细胞细胞。

淋巴结疗法化疗：

几项研究表明，注入的T细胞需要空间才能扩散并完成其功能，如果循环中有太多其他T细胞，这可能不会发生。因此，参与者将在接受T细胞输注之前接受环磷酰胺（Cytoxan）和氟达拉滨的治疗3天。这些药物将减少参与者的T细胞的数量，然后研究者注入GPC3-CAR T细胞。

输液会是什么样：

制作这些细胞后，它们被冷冻。如果患者同意参加这项研究，则将计划进行治疗，然后将细胞解冻并注入5至10分钟的参与者中。完成化疗后48-72小时，参与者将接受GPC3-CAR T细胞。参与者可以用泰诺（对乙酰氨基酚）和苯腺苷（二苯胺）预处理。给出泰诺和贝那醇，以防止对T细胞给药的过敏反应。

这是一项剂量升级研究，这意味着研究人员不知道安全的最高剂量的GPC3-CAR T细胞。为了发现，研究人员将以一个剂量水平将细胞给至少3个参与者。如果这是安全的，调查人员将提高给下一组参与者的剂量。每个患者获得的剂量将取决于在患者的反应之前有多少参与者获得代理。调查人员将告诉每个患者此信息。这将有助于患者考虑可能的危害和利益。由于治疗是实验性的，因此尚不清楚在任何剂量下发生的事情。

所有治疗方法将由休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心给予。

治疗前的医疗检查：

• 身体检查和历史
• 心电图（心电图）评估心脏功能
• 血液检查以测量血细胞，肾脏和肝功能以及血液凝结（INR）。
• 如果患者感染了丙型肝炎病毒（HBV），他们将进行测试以测量病毒的水平
• 妊娠试验（如果患者是女性可以怀孕的女性）
• 如果患者的肿瘤产生该蛋白质，则通过扫描（CT/MRI）和肿瘤标志物ALFA-毒素（AFP）测量患者的肿瘤。

治疗期间和之后的医疗测试：

• 身体检查和历史
• 血液检查以测量血细胞，肾脏和肝功能以及血液凝结（INR）
• 如果患者感染了丙型肝炎病毒（HBV），研究人员将进行测试以测量病毒的水平
• 如果患者的肿瘤产生该蛋白
• 通过CT/MRI扫描测量患者肿瘤（输注后6-8周）
• 肿瘤活检

后续研究

调查人员将在注射期间和之后跟随参与者。要了解有关T细胞在患者体内工作方式的更多信息，在输注后3至4小时，在化学疗法前3至4小时，将从参与者中取出高达60 ml（12茶匙）的血液（12茶匙） ，在注射后的1周，2周，4周，6周和8周后输注后3至4天未来10年的一年。这项研究的总时间参与将为15年。

在上面列出的时间点期间，如果在患者的血液中发现T细胞以一定量的量发现，则可能需要收集额外的5 mL血液以进行额外的测试。

研究者将使用这种血液来寻找他们给出的细胞的频率和活性。也就是说，更多地了解T细胞的工作方式以及它们在体内的持续时间。研究者还将使用这种血液来查看将新基因（嵌合抗原受体，CAR）放入细胞中是否存在任何长期副作用。除了抽血之外，由于患者已经收到了已经放置了一个新基因的细胞，因此他们需要长期随访15年，以便研究者可以查看该基因是否存在长期副作用转移。

每年一次，将要求患者抽血，并回答有关他们的总体健康和医疗状况的问题。调查人员可以要求患者报告任何最近的住院治疗，新药物或疾病或疾病的发展，而患者参加了研究，并可能要求在必要时进行身体检查和/或实验室检查。

如果出于临床原因进行肿瘤活检，研究人员将要求获得过多样本，以了解有关治疗对患者疾病的影响的更多信息。如果死亡，研究人员将要求验证术，以了解有关治疗对患者疾病的影响的更多信息，以及是否有新基因的细胞副作用。

此外，研究人员将仅出于研究目的进行肿瘤活检。与参与者的相关风险将以特定的同意书方式详细讨论。研究人员将测试样品，以查看是否可以在肿瘤中找到GPC3-CAR T细胞以及它们对肿瘤细胞的影响。

如果患者在试验期间出现第二种异常癌症生长，严重的血液或神经系统障碍，则将测试组织的活检样本（如果可以获得样本）。

• 肝细胞癌
• 肝母细胞瘤

• 遗传：Tegar T细胞

  将评估五个不同的给药时间表。每个给药时间表将评估三到六名患者。将评估以下剂量水平：DL1：1X10^7/M2 DL2：3X10^7/M2 DL3：1X10^8/M2 DL4：3X10^8/M2 DL5：1X10^9/M2如果在DL1，DL1，患者将在3x10^6/m2剂量下招募DL0。

  每个剂量水平上的第一位患者必须是28天后的T细胞输注后，才可以招募第二名患者。剂量是根据GPC3-CAR转导的T细胞的实际数量计算的。

  其他名称：GPC3卡车T细胞
• 药物：Cytoxan
  环磷酰胺将以500 mg/m2/天的剂量给定3天
  其他名称：环磷酰胺
• 药物：氟达拉滨
  氟达拉滨将以30 mg/m2/天的剂量给定3天

采购资格

纳入标准：

• 组织学验证的肝细胞癌（HCC）是不可切除的，反复的和/或转移性或反复或耐药性肝类母细胞瘤（HB）
• 巴塞罗那诊所肝癌A，B或C
• GPC3阳性HCC或HB
• 年龄≥1岁
• Karnofsky得分> 60％（请参阅附录I）
• 预期寿命> 12周
• 儿童 - 佩尔科特评分<7（仅适用于肝硬化患者）
• 向患者/监护人解释，理解并签署的知情同意书。患者/监护人给予知情同意的副本

排除标准：

• 根据NYHA标准，II-IV和 /或BD的心力衰竭
• 在入学前，对含鼠蛋白质产品的过敏反应或人类抗小鼠抗体（HAMA）的存在（仅接受过鼠抗体治疗的患者）
• 肝移植史
• 已知的HIV阳性
• 活性细菌，真菌或病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染除外）
• 从环磷酰胺或氟达拉滨严重的毒性严重的毒性

治疗资格

纳入标准：

• 组织学证明的HCC，无法切除，反复和 /或转移或复发 /难治性HB
• 巴塞罗那诊所肝癌A，B或C
• GPC3阳性HCC或HB
• 年龄≥1岁
• 预期寿命≥12周
• 卡诺夫斯基评分≥60％
• Child-Pugh-Turcotte得分<8
• 足够的器官功能：
• 清除（由Cockcroft Gault估计）≥60ml/min
• 血清AST <5倍ULN
• 总胆红素<3倍ULN年龄
• INR≤1.7
• 绝对嗜中性粒细胞> 500/微晶
• 血小板计数> 20,000/microliter（可以输出）
• HGB≥9.0g/dl（可以输血）
• 脉搏血氧饱和度> 90％的房间空气
• 从所有先前化疗的急性毒性作用中恢复
• 性活跃的患者必须愿意在T细胞输注后3个月内使用更有效的避孕方法之一。
• 可用的自体转导的汽车T细胞
• 向患者/监护人解释，理解并签署的知情同意书。患者/监护人给予知情同意的副本

排除标准：

• 怀孕或哺乳（对于育龄的妇女，需要节育）
• 在治疗前2周内接受研究药物
• 肝性脑病
• 不受控制的感染
• 全身类固醇治疗（大于或等于0.5 mg泼尼松等效/kg/天）
• 已知的HIV阳性
• 活性细菌，真菌或病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染除外）
• 肝移植史
• 根据NYHA标准，II-IV和 /或BD的心力衰竭
• 在入学前，对含鼠蛋白质产品的过敏反应或人类抗小鼠抗体（HAMA）的存在（仅接受过鼠抗体治疗的患者）
• 从环磷酰胺或氟达拉滨严重的毒性严重的毒性