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氯胺酮治疗对抑郁症突触可塑性的影响
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 严重抑郁症 | 药物：氯胺酮 | 第4阶段 |
抑郁是全球残疾的主要原因（1，2）。即使经过多次抗抑郁试验，患有重度抑郁症（MDD）（MDD）患者的三分之一至一半也无法缓解（3）。氯胺酮是一种常用的FDA批准的麻醉和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂。最近的随机试验表明，氯胺酮的亚警觉剂量会导致MDD和双极抑郁症患者的快速抗抑郁和抗杀菌式观念效应（在（9）中进行了综述）。与当前由FDA批准的抗抑郁药相比，氯胺酮在给药后几小时而不是几周内发挥抗抑郁作用。尽管有这些有希望的发现，但氯胺酮治疗的关键局限性在于，大约50％的治疗方法仅产生抗抑郁反应。此外，氯胺酮的临床实用性受其急性解离性副作用的限制，一到两周的作用持续时间是单一疗法，其上瘾的潜力以及与认知和间质膀胱炎有关的长期安全问题（9-11）。鉴于氯胺酮对某些人的巨大益处，但这些关键局限性，为氯胺酮的抗抑郁作用制定精确的医学研究策略可能具有巨大的科学和临床益处，以便a）阐明氯胺酮的行动机制，以促进更安全的发展。替代药物和b）确定预测氯胺酮治疗结果的生物标志物，可用于根据个体水平上有效性的可能性将患者与治疗相匹配。
有抑郁症脑萎缩的证据：灰质的灰质体积减少了偏斜的人（PFC）和抑郁症患者的海马（HC）（12）。抑郁症的死后研究表明，与突触功能相关的几种基因表达低，背侧PFC中的突触数量降低（13）。慢性应激是抑郁症的危险因素，会导致HC和PFC中的神经元萎缩和树突状脊柱丧失（14、15）。啮齿动物中的临床前研究表明，氯胺酮可以通过逆转神经元萎缩来发挥抗抑郁作用，特别是通过形成大脑中新的树突状脊柱突触。在啮齿动物中，氯胺酮通过刺激雷帕霉素（MTOR）和脑衍生的神经营养因子（BDNF）的机理靶标诱导快速突触发生，从而导致慢性，压力诱导的神经元萎缩的逆转（4-7）。
最近开发的研究工具可以检查人类体内突触密度。 [11C] UCB-J是一种PET放射性示踪剂，针对突触囊泡糖蛋白2a（SV2A）（16，17），提供了人类体内突触密度的定量度量。最近的一项PET成像试验研究发现，与健康的志愿者相比，当前MDD患者的PFC中，较低的[11C] UCB-J结合，提供了早期的证据，表明这种突触密度生物标志物可能可以量化抑郁症中疾病的过程（18）。此外，使用[11C] UCB-J进行PET成像显示出色的重测可靠性，在这项研究中，在兴趣的大脑区域中，绝对重测的可变异性仅为4-5％（19），使其成为纵向研究的出色工具治疗干预措施的影响。因此，我们建议将抑郁症患者的突触密度直接量化，以研究以区域特异性方式用氯胺酮治疗增加的突触密度。此外，我们将研究突触密度，作为氯胺酮持续抗抑郁作用的介体和治疗结果的预测指标。我们将使用PET成像在两周内给予4个顺序静脉注射的氯胺酮静脉内输注之前和之后使用PET成像来定量突触密度。研究参与涉及在纽约州精神病学院的住院住院时间大约三周。
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 20名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 干预模型描述： | 患有主要抑郁症的成年人抑郁症 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 其他 |
| 官方标题： | 使用PET成像检查氯胺酮治疗对抑郁症突触可塑性的影响 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年10月9日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年3月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年3月1日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：患有MDD的成年人抑郁症 受试者将在两周内接受4种氯胺酮的顺序静脉输注。 | 药物：氯胺酮 请参阅手臂描述。 |
- 突触密度[时间框架：基线扫描：≤1次氯胺酮输注前≤1周。治疗后扫描：最终（第4）氯胺酮输注后约24-48小时]突触密度的PET成像度量的变化（[11C] UCB-J结合）
- 17个项目汉密尔顿抑郁级评级量表[时间范围：在筛查时进行24小时，输注后24小时，输注后3天以及在第1、2和3周的每周随访期间]
17项汉密尔顿抑郁症评级量表（HDRS）是临床医生管理的量表，可量化抑郁症的严重程度，包括评估情绪，自杀思维，失眠，内gui感，工作和活动，躯体症状和洞察力的项目。这是一个良好的量表，具有出色的心理测量特性。总分是17个量表项目的单个分数的总和。较高的分数表明抑郁症的严重程度更高。已发布的17个项目HDR的解释规范使用不同版本的量表，总得分为52，并在下面列出。解释与本研究中使用的17个项目HDRS版本相当（但不完全相同），最高得分为51。
无：0-7轻度：8-13中度：14-19严重：20-25非常严重：26-52
| 有资格学习的年龄： | 18年至55年（成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 单极，主要抑郁发作（MDE），汉密尔顿抑郁评分量表得分≥16。患者可能是无精神药物的，或者如果目前服用精神药物，当前MDE所证明的那样没有充分反应。
- 18-55岁
- 育儿潜力的女性患者必须愿意在研究过程中使用可接受的节育形式，例如避孕套，隔膜，口服避孕药。
- 必须加入部门的伞研究协议
- 能够提供知情同意
- 同意在纽约州精神病学研究所（NYSPI）进行基线PET成像和磁共振成像（MRI），氯胺酮输注和重复PET Imaging的纽约州精神病学研究所（NYSPI）自愿入学
排除标准：
- 不稳定的医学或神经系统疾病，包括：a）基线高血压（BP> 140/90）； b）心血管疾病的重要病史； c）血小板计数<80,000个细胞/ul; d）女性血红蛋白<11 g/dl，男性<12 g/dl
- 明显的心电图（ECG）异常（例如，心室心动过速，心肌缺血的证据，有症状的心动过缓，不稳定心动过速，二级（或更大的）心室（AV）块）。
- 怀孕，目前正在哺乳或计划在研究过程中受孕。
- 诊断躁郁症或当前精神病症状。
- 当前或过去的氯胺酮使用障碍（寿命）；过去6个月内的任何毒品或饮酒障碍
- 对英语的理解不足。
- 对氯胺酮的无效反应或不良反应的无效试验。
- 神经系统疾病或先前的头部创伤，具有认知障碍的证据。
支持先前的头部创伤和得分≥1.5的标准偏差的受试者将被排除在研究参与之外。
- 人体内包含的金属植入物或顺磁物体（包括心脏起搏器，弹片或手术假体），可能会对受试者带来风险或干扰MRI扫描。神经放射科医生：“ MR程序和金属物体指南”，FG Shellock，Lippincott Williams和Wilkins NY 2001。在MR研究期间，将删除经透皮贴片，并由研究人员酌情决定。
- 当前，过去或预期暴露于辐射，可能包括：**
- 在工作场所的辐射暴露徽章
- 去年参与核医学研究方案
- 幽闭恐惧症足以干扰MRI扫描
- 重量超过325磅或无法适应MRI扫描仪
- 服用阿片类药物的人，在入学时使用阿片类药物，或在入学时服用纳曲酮14.每天使用：苯二氮卓类药物：Zolpidem（Ambien）（Ambien），Zaleplon（Sonata），或Eszopiclone（Lunesta）（Lunesta）≥2周
| 联系人：Agrima Dutt | 551-239-2946 | agrima.dutt@nyspi.columbia.edu | |
| 联系人：医学博士Jeffrey Miller | 646-774-7613 | jm2233@cumc.columbia.edu |
| 美国，纽约 | |
| 纽约州精神病学院/哥伦比亚大学 | 招募 |
| 纽约，纽约，美国，10032 | |
| 联系人：Agrima Dutt 551-239-2946 agrima.dutt@nyspi.columbia.edu | |
| 联系人：Jeffrey Miller，MD 646-774-7613 jm2233@cumc.columbia.edu | |
| 首席研究员：医学博士Jeffrey Miller | |
| 首席研究员： | 医学博士Jeffrey Miller | 纽约州精神病学院 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年9月11日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年9月17日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2021年5月7日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年10月9日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 突触密度[时间框架：基线扫描：≤1次氯胺酮输注前≤1周。治疗后扫描：最终（第4）氯胺酮输注后约24-48小时] 突触密度的PET成像度量的变化（[11C] UCB-J结合） | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 17个项目汉密尔顿抑郁级评级量表[时间范围：在筛查时进行24小时，输注后24小时，输注后3天以及在第1、2和3周的每周随访期间] 17项汉密尔顿抑郁症评级量表（HDRS）是临床医生管理的量表，可量化抑郁症的严重程度，包括评估情绪，自杀思维，失眠，内gui感，工作和活动，躯体症状和洞察力的项目。这是一个良好的量表，具有出色的心理测量特性。总分是17个量表项目的单个分数的总和。较高的分数表明抑郁症的严重程度更高。已发布的17个项目HDR的解释规范使用不同版本的量表，总得分为52，并在下面列出。解释与本研究中使用的17个项目HDRS版本相当（但不相同），最高得分为51。无：0-7温和：8-13中度：14-19严重：20-25非常严重：26-52 | ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 氯胺酮治疗对抑郁症突触可塑性的影响 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 使用PET成像检查氯胺酮治疗对抑郁症突触可塑性的影响 | ||||||||
| 简要摘要 | 抑郁是全球残疾的主要原因（1，2）。即使经过多次抗抑郁试验，患有重度抑郁症（MDD）（MDD）患者的三分之一至一半也无法缓解（3）。氯胺酮是一种常用的FDA批准的麻醉药物，在减少剂量下会导致在给药后的几个小时而不是几周内，会导致快速的抗抑郁药和抗杀伤性构想效应。尽管有这些有希望的发现，但氯胺酮治疗的关键局限性在于，大约50％的治疗方法仅产生抗抑郁反应。该项目的目的是a）阐明氯胺酮的作用机理和b）识别生物标志物，以预测氯胺酮治疗结果，可用于根据个人水平上有效性的可能性将患者与患者相匹配。来自动物模型的数据表明，氯胺酮通过称为突触可塑性的过程增强神经元之间的连接来起作用（4-7），并且这些生物学变化是氯胺酮的持续行为影响（8）。一种新的工具使我们可以使用PET（正电子发射断层扫描）成像对活大脑中这些突触连接的密度进行成像，并使用称为[11C] UCB-J的放射性示例，这是突触密度的标记。我们建议在氯胺酮前后直接量化抑郁症患者的突触密度，以检查治疗后密度的变化。在探索性分析中，我们将研究突触密度，作为氯胺酮持续抗抑郁作用的介体和治疗结果的预测指标。为了研究这些问题，我们将使用PET成像在两周内施用的4种顺序静脉注射氯胺酮静脉输注之前和之后对突触密度进行定量。研究参与涉及在纽约州精神病学院的住院住院时间大约三周。 | ||||||||
| 详细说明 | 抑郁是全球残疾的主要原因（1，2）。即使经过多次抗抑郁试验，患有重度抑郁症（MDD）（MDD）患者的三分之一至一半也无法缓解（3）。氯胺酮是一种常用的FDA批准的麻醉和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂。最近的随机试验表明，氯胺酮的亚警觉剂量会导致MDD和双极抑郁症患者的快速抗抑郁和抗杀菌式观念效应（在（9）中进行了综述）。与当前由FDA批准的抗抑郁药相比，氯胺酮在给药后几小时而不是几周内发挥抗抑郁作用。尽管有这些有希望的发现，但氯胺酮治疗的关键局限性在于，大约50％的治疗方法仅产生抗抑郁反应。此外，氯胺酮的临床实用性受其急性解离性副作用的限制，一到两周的作用持续时间是单一疗法，其上瘾的潜力以及与认知和间质膀胱炎有关的长期安全问题（9-11）。鉴于氯胺酮对某些人的巨大益处，但这些关键局限性，为氯胺酮的抗抑郁作用制定精确的医学研究策略可能具有巨大的科学和临床益处，以便a）阐明氯胺酮的行动机制，以促进更安全的发展。替代药物和b）确定预测氯胺酮治疗结果的生物标志物，可用于根据个体水平上有效性的可能性将患者与治疗相匹配。 有抑郁症脑萎缩的证据：灰质的灰质体积减少了偏斜的人（PFC）和抑郁症患者的海马（HC）（12）。抑郁症的死后研究表明，与突触功能相关的几种基因表达低，背侧PFC中的突触数量降低（13）。慢性应激是抑郁症的危险因素，会导致HC和PFC中的神经元萎缩和树突状脊柱丧失（14、15）。啮齿动物中的临床前研究表明，氯胺酮可以通过逆转神经元萎缩来发挥抗抑郁作用，特别是通过形成大脑中新的树突状脊柱突触。在啮齿动物中，氯胺酮通过刺激雷帕霉素（MTOR）和脑衍生的神经营养因子（BDNF）的机理靶标诱导快速突触发生，从而导致慢性，压力诱导的神经元萎缩的逆转（4-7）。 最近开发的研究工具可以检查人类体内突触密度。 [11C] UCB-J是一种PET放射性示踪剂，针对突触囊泡糖蛋白2a（SV2A）（16，17），提供了人类体内突触密度的定量度量。最近的一项PET成像试验研究发现，与健康的志愿者相比，当前MDD患者的PFC中，较低的[11C] UCB-J结合，提供了早期的证据，表明这种突触密度生物标志物可能可以量化抑郁症中疾病的过程（18）。此外，使用[11C] UCB-J进行PET成像显示出色的重测可靠性，在这项研究中，在兴趣的大脑区域中，绝对重测的可变异性仅为4-5％（19），使其成为纵向研究的出色工具治疗干预措施的影响。因此，我们建议将抑郁症患者的突触密度直接量化，以研究以区域特异性方式用氯胺酮治疗增加的突触密度。此外，我们将研究突触密度，作为氯胺酮持续抗抑郁作用的介体和治疗结果的预测指标。我们将使用PET成像在两周内给予4个顺序静脉注射的氯胺酮静脉内输注之前和之后使用PET成像来定量突触密度。研究参与涉及在纽约州精神病学院的住院住院时间大约三周。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 第4阶段 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 干预模型描述： 患有主要抑郁症的成年人抑郁症 掩蔽：无（打开标签）主要目的：其他 | ||||||||
| 条件ICMJE | 严重抑郁症 | ||||||||
| 干预ICMJE | 药物：氯胺酮 请参阅手臂描述。 | ||||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：患有MDD的成年人抑郁症 受试者将在两周内接受4种氯胺酮的顺序静脉输注。 干预：药物：氯胺酮 | ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 20 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年3月1日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
支持先前的头部创伤和得分≥1.5的标准偏差的受试者将被排除在研究参与之外。 - 人体内包含的金属植入物或顺磁物体（包括心脏起搏器，弹片或手术假体），可能会对受试者带来风险或干扰MRI扫描。神经放射科医生：“ MR程序和金属物体指南”，FG Shellock，Lippincott Williams和Wilkins NY 2001。在MR研究期间，将删除经透皮贴片，并由研究人员酌情决定。
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18年至55年（成人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04091971 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 7847 | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 杰弗里·米勒（Jeffrey Miller），纽约州精神病学院 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 纽约州精神病学院 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 纽约州精神病学院 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年5月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
