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在中间至高风险的患者中，具有RT+化学疗法或CETUX的SEPHB4-HSA LAHNSCC患者
研究描述
简要摘要：
这是SEPHB4-HSA结合化学疗法，西妥昔单抗和放射治疗（RT）的I期剂量降低研究。目的是估计可与局部晚期，III期或IV级AB鳞状细胞癌的头部或颈部的最大耐受剂量（MTD）以及至少为十个包装史的局部晚期，III期或IV AB鳞状细胞癌的患者同时给药。吸烟。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胸部和颈部鳞状细胞癌 | 药物：化学疗法药物的SEPHB4-HSA ：西妥昔单抗辐射：放射治疗 | 阶段1 |
详细说明：
RT与EGFR靶向的药物Cetuximab相结合代表了基于铂基CRT的有价值的替代品，并且是FDA批准的，用于初步治疗LahnSCC，但结果仍然不利。最近，EPHB4已成为另一个合理目标。虽然在正常组织中最少表达，但在Lahnscc中高度表达，并且与对EGFR靶向的治疗和RT的抗性有关。临床前环境中EPHB4的抑制增强了肿瘤死亡并增强了放射敏感性。新型剂SEPHB4-HSA是一种结合EPHB4配体的融合蛋白，并导致抑制肿瘤增殖和血管生成。在I期试验中，它是单一疗法的耐受性，但尚未与放射疗法或EGFR指导的治疗相结合探索。一种合并的模态方法，将SEPHB4-HSA添加到护理标准RT加Cetuximab中，是一种有理由，有针对性的方法，用于研究高风险LAHNSS P16阴性的患者或任何大型吸烟史的患者。此外，在用RT开始西妥昔单抗之前，基线活检和重复活检之间的SEPHB4-HSA单一疗法的短窗口期会使潜在的治疗延迟最小化，并允许鉴定对SephB4-HSA的潜在生物标志物。最后，如果启动西妥昔单抗放射后可行的话，将进行第三次可选活检，将使我们能够鉴定放射敏感性标记和潜在的降低治疗标记。 MTD。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 30名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 干预模型描述： | 这项研究将使用3+3模型进行。所有患者将接受10 mg/kg的固定加载剂量，然后在并发期间分配的剂量水平。 3+3设计模型仅适用于并发阶段。将添加6例患者的扩张队列以测试生物学终点。 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | SEPHB4-HSA的I/IB期研究与化学疗法或西妥昔单抗和放射治疗相结合的患者中间至高风险的患者，头部和颈部的局部吸收的鳞状细胞癌 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年1月6日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年9月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2021年9月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：带有CRT的SEPHB4-HSA SEPHB4-HSA：固定剂量的固定剂量为10mg/kg，低于d1 d15-43的D1同时剂量D15-43，并每隔一周给予同时进行的化学疗法药物（顺铂或卡铂）的每隔一周。治疗计划基于NCCN指南。这些可以在辐射期间以每周或每周的每周剂量进行给药。参与者将在第15天（+/- 3天）收到第一次输液。 西妥昔单抗： D9上加载剂量400 mg/m2并发剂量250mg/m2每周D15±3天窗口 RT： 6930 CGY IMRT启动D15-D18 | 药物：化学疗法的SEPHB4-HSA SEPHB4-HSA是一种融合蛋白，将可溶的细胞外EPHB4结构域与白蛋白结合起来，靶向Ephrin B2受体，该蛋白被认为可以介导对EGFR靶向治疗的耐药性，并通过增强DNA损伤和促进凋亡来使其作为放射敏化剂。并发化疗药物（顺铂或卡铂）：根据NCCN指南，根据治疗医师的判断，治疗计划基于治疗计划。这些可以在辐射期间以每周或每周的每周剂量进行给药。参与者将在第15天（+/- 3天）收到第一次输液。 药物：西妥昔单抗 D9上加载剂量400 mg/m2并发剂量250mg/m2每周D15±3天窗口 辐射：辐射疗法 6930 CGY IMRT启动D15-D18 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 主要终点是是否发生剂量限制毒性（DLT）[时间范围：13周]严重的西妥昔单抗相关的皮疹定义为根据2010年lacouture 2010 Criteria69，即> 20个丘疹或脓疱或> 5个面积的红斑或水肿<1 cm（这是3A级）或> 20级或> 20个丘疹/脓疱或> 5个面积或> 5个面积<1 cm和疼痛，瘙痒或对情绪或功能的影响（这是与EGFR抑制剂（例如cetuximab）分级的常用标准。
次要结果度量 ：
- 评估在新诊断的表达EGFR的Lahnscc和沉重的吸烟史对局部疾病中的辐射中添加SEPHB4-HSA和西妥昔单抗的影响[时间范围：13周]通过测量CT（和/或PET/CT）上的大小（和/或FDG亲和力）的变化，将在治疗开始时在患有可测量疾病的参与者中评估肿瘤反应。 LRC将计算为从局部疗法完成到主要部位或颈部疾病复发的时间。
- 评估在新诊断的表达EGFR的Lahnscc中添加SEPHB4-HSA和西妥昔单抗的效果，并在遥远的控制中加重吸烟史[时间范围：13周]DC将计算为从局部疗法完成到疾病在主要部位或颈部以外的部位复发的时间。
- 评估在新诊断的表达EGFR的Lahnscc和大型吸烟史对疾病无疾病生存的新诊断中，将SEPHB4-HSA添加到辐射和西妥昔单抗中的影响[时间范围：13周]DFS将被计算为从局部疗法完成到任何部位疾病复发或直到死亡的时间。
- 总体生存[时间范围：13周]OS将计算为从Lahnscc诊断到死亡的时间
其他结果措施：
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]在活检样品上建立一个基因签名面板，可以评估对SEPHB4HSA的响应
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]评估通过多重免疫荧光的免疫浸润
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]血液样本评估免疫反应的生物标志物，包括循环外周血的质量细胞仪，血浆细胞因子的分析，裂解可溶性Ephrin-B2以及评估循环自身抗体的评估。血液将在基线（在SEPHB4给药之前）和施用SEPHB4，以及治疗的第22天以及随访访问时的治疗结束时收集血液。将使用细胞因子中尺度测定法和ELISA
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]在初次活检时和SEPHB4 HSA后进行的肿瘤或淋巴结组织，并将分析FFPE组织的全基因和转录组测序，肿瘤浸润淋巴细胞；激活标记和抗原特异性TCR利用/多样性。
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]在长期随访（6个月）中，将监测肿瘤抗原特异性T淋巴细胞记忆种群，以作为持续抗肿瘤活性的潜在生物标志物的体外刺激测定法中的表现和鲁棒性。为此，将分别收集PBMC。
- 为了评估目标表达分析，在基线，在CRT和随访中加载S-EPHB4-HSA剂量后获得的肿瘤和血液样本中的基因组和免疫分析[时间范围：13周]还将收集循环肿瘤DNA（CTDNA）。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18年至100年（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 规定签署并日期为同意书。
- 表示愿意遵守所有研究程序，并在研究期间可用。
- 患者必须愿意同意两次强制性活检，并在基线后，在SEPHB4-HSA加载剂量后的一周后再次收集。如果在辐射治疗开始后5-10天可行，将收集第三次可选活检。
- 成为18-100岁的男性或女性。
- 在病理上证实（来自原发性病变和/或区域淋巴结），口咽部，咽部，口腔，未知原发性或喉的鳞状细胞癌。
高风险，本地高级HNSCC，可能包括以下任何AJCC第8版：
- 第三阶段屈服癌AJCC V8
- 第三阶段喉癌AJCC V8
- 第三阶段唇和口腔癌AJCC V8
- 第三阶段口咽（P16阴性）AJCC V8或III期口咽（P16阳性）癌≥10包吸烟史
- IVA次咽癌AJCC V8
- 阶段IVA喉癌AJCC V8
- 阶段IVA唇和口腔癌AJCC V8
- IVA阶段口咽（P16阴性）AJCC V8或IVA术语口咽（P16阳性）癌≥10个吸烟史≥10包历史
- 阶段IVB咽癌AJCC V8
- IVB阶段喉癌AJCC V8
- 阶段IVB唇和口腔癌AJCC V8
- IVB阶段口咽（P16阴性）癌AJCC V8或IVB口咽（P16阳性）癌≥10个吸烟史
- 患者不是明确手术切除的候选人
患者必须具有正常的器官和骨髓功能，在施用研究治疗前28天内，如下所述：
- 血红蛋白≥9.0g/dl
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
- 白细胞（WBC）> 3 x 109/l
- 血小板计数≥100x 109/l
- 总胆红素<1.5 x正常的机构上限
- AST和Alt <2.5 X正常的机构上限
- 对于有生育潜力的女性，在28天筛查中进行了阴性血清妊娠试验，以确认资格。 （注意：妊娠试验将在首次剂量的SEPHB4-HAS之前的48小时内重复）。
- ECOG性能状态≤2。
- 医学肿瘤科医生认为不符合接受放疗或患者拒绝基于铂的化学疗法的同时基于铂的化学疗法的资格。
- 医学肿瘤学家认为有资格接受西妥昔单抗。
如前所述，同意行使适当使用避孕药的同意。
- 对于生殖潜力的女性：从筛查时间到最终剂量治疗后的12周，使用高效的避孕措施（请参阅第8.5节）。
- 对于生殖潜力的雄性：最终剂量研究治疗后的12周，从筛查时间到使用避孕套。
预处理成像以在治疗开始后的28天内包括以下成像：
CT颈（除非禁忌）与CT胸部或PET-CT。对比度（除非禁忌）的颈部MRI可以替代CT颈部。
NB：用于放射线计划的CT颈部和放射科医生可以作为适当的分期和计划工具。
- 在入学前28天内，辐射或医学肿瘤科医生进行的一般病史和身体检查。
- 由ENT或头颈外科医生进行检查，包括喉咽镜检查（镜像和/或纤维和/或直接手术）。
- 牙齿评估，如果适用，则根据NCCN指南在治疗开始后的84天内进行预防。
- 有资格进行确定治疗。
排除标准：
- 怀孕，试图怀孕，哺乳或拒绝使用适当的避孕时间进行研究。
- 不受控制的高血压（需要3种降压药才能控制）。
- 筛查时的高血压（SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg，根据JNC 7的阶段为2）。
- 对西妥昔单抗或SEPHB4的过敏或输注反应的先前史。
- 入学前7天内发热疾病。
- 伴随使用EGFR指导的疗法（除了作为本试验的一部分西妥昔单抗），包括erlotinib，gefitinib。
- 在研究治疗开始前4周内，进行大术（不包括肿瘤活检）。
- 事先无关的恶性肿瘤，需要在入学前3年内进行当前的活动治疗，但宫颈癌原位，皮肤的基础细胞癌除外，切除的T1-T2N0M0分化了甲状腺癌，Ta膀胱癌，前列腺肾上腺腺瘤的低或中间风险（每个NCCN CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA CRITERIA） ）。
- 在治疗开始后的30天内使用另一种研究药物或其他干预措施进行治疗。
- 可切除的口腔主要部位
- p16阳性癌的口咽或未知主要癌为T0-3，N0-1（AJCC 8th Edition）和≤10包年的吸烟史
- AJCC第8版阶段IVC（M1）疾病。
- 诊断后的60天内，事先接受了研究癌症的全身化疗（包括“诱导”或“新辅助”化学疗法）；允许先前的化学疗法进行不同的癌症诊断。
任何严重的活跃合并症，定义为如下：
- 心血管疾病或脑血管疾病，例如在研究入学人数，不稳定的心绞痛，纽约心脏协会（NYHA）II级或更高的全充血性心力衰竭（CHF）或严重的心脏心律失常或心律失常，在研究入学前，不稳定的心绞痛，纽约心脏不稳定或超级心律失常之前，脑血管事故或心肌梗塞≤6个月≤6个月有可能干扰方案处理；
- 在入学前6个月内，明显的血管疾病（例如，需要手术修复或最近动脉血栓形成的主动脉瘤或最近的动脉血栓形成）；
- 除非通过药物充分控制，否则对中枢神经系统疾病（例如癫痫发作）的物理/神经系统检查的病史或证据；
- 急性细菌或真菌感染需要在入学后7天内进行静脉注射抗生素；
- 慢性阻塞性肺部疾病加剧或其他需要住院或排除研究治疗的呼吸道疾病；
- 被称为HIV阳性或活性病毒肝炎的患者定义为阳性HCV定量滴度和/或 +HEP B SAG和 +IGM抗HEPB。该研究不需要确认性测试。
联系人和位置
联系人
| 联系人：Matthew Skoch | 720-848-0668 | matthew.skoch@cuanschutz.edu | |
| 联系人：医学博士Sana Karam | sana.karam@ucdenver.edu |
位置
| 美国，科罗拉多州 | |
| 科罗拉多大学医院 | 招募 |
| 奥罗拉，科罗拉多州，美国，80045 | |
| 联系人：Anne Martin 720-848-0657 Anne.c.martin@cuanschutz.edu | |
| 首席研究员：Sana Karam | |
赞助商和合作者
科罗拉多大学丹佛分校
Vasgene Therapeutics，Inc
国家癌症研究所（NCI）
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年8月9日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年9月17日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年12月7日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年1月6日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年9月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 主要终点是是否发生剂量限制毒性（DLT）[时间范围：13周] 严重的西妥昔单抗相关的皮疹定义为根据2010年lacouture 2010 Criteria69，即> 20个丘疹或脓疱或> 5个面积的红斑或水肿<1 cm（这是3A级）或> 20级或> 20个丘疹/脓疱或> 5个面积或> 5个面积<1 cm和疼痛，瘙痒或对情绪或功能的影响（这是与EGFR抑制剂（例如cetuximab）分级的常用标准。 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 |
| ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 在中间至高风险的患者中，具有RT+化学疗法或CETUX的SEPHB4-HSA LAHNSCC患者 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | SEPHB4-HSA的I/IB期研究与化学疗法或西妥昔单抗和放射治疗相结合的患者中间至高风险的患者，头部和颈部的局部吸收的鳞状细胞癌 | ||||||||
| 简要摘要 | 这是SEPHB4-HSA结合化学疗法，西妥昔单抗和放射治疗（RT）的I期剂量降低研究。目的是估计可与局部晚期，III期或IV级AB鳞状细胞癌的头部或颈部的最大耐受剂量（MTD）以及至少为十个包装史的局部晚期，III期或IV AB鳞状细胞癌的患者同时给药。吸烟。 | ||||||||
| 详细说明 | RT与EGFR靶向的药物Cetuximab相结合代表了基于铂基CRT的有价值的替代品，并且是FDA批准的，用于初步治疗LahnSCC，但结果仍然不利。最近，EPHB4已成为另一个合理目标。虽然在正常组织中最少表达，但在Lahnscc中高度表达，并且与对EGFR靶向的治疗和RT的抗性有关。临床前环境中EPHB4的抑制增强了肿瘤死亡并增强了放射敏感性。新型剂SEPHB4-HSA是一种结合EPHB4配体的融合蛋白，并导致抑制肿瘤增殖和血管生成。在I期试验中，它是单一疗法的耐受性，但尚未与放射疗法或EGFR指导的治疗相结合探索。一种合并的模态方法，将SEPHB4-HSA添加到护理标准RT加Cetuximab中，是一种有理由，有针对性的方法，用于研究高风险LAHNSS P16阴性的患者或任何大型吸烟史的患者。此外，在用RT开始西妥昔单抗之前，基线活检和重复活检之间的SEPHB4-HSA单一疗法的短窗口期会使潜在的治疗延迟最小化，并允许鉴定对SephB4-HSA的潜在生物标志物。最后，如果启动西妥昔单抗放射后可行的话，将进行第三次可选活检，将使我们能够鉴定放射敏感性标记和潜在的降低治疗标记。 MTD。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 干预模型描述： 这项研究将使用3+3模型进行。所有患者将接受10 mg/kg的固定加载剂量，然后在并发期间分配的剂量水平。 3+3设计模型仅适用于并发阶段。将添加6例患者的扩张队列以测试生物学终点。 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 胸部和颈部鳞状细胞癌 | ||||||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：带有CRT的SEPHB4-HSA SEPHB4-HSA：固定剂量的固定剂量为10mg/kg，低于d1 d15-43的D1同时剂量D15-43，并每隔一周给予同时进行的化学疗法药物（顺铂或卡铂）的每隔一周。治疗计划基于NCCN指南。这些可以在辐射期间以每周或每周的每周剂量进行给药。参与者将在第15天（+/- 3天）收到第一次输液。 西妥昔单抗： D9上加载剂量400 mg/m2并发剂量250mg/m2每周D15±3天窗口 RT： 6930 CGY IMRT启动D15-D18 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 30 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2021年9月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年9月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18年至100年（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04091867 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 16-2575.cc P30CA046934（美国NIH赠款/合同） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 科罗拉多大学丹佛分校 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 科罗拉多大学丹佛分校 | ||||||||
| 合作者ICMJE |
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| 研究人员ICMJE | 不提供 | ||||||||
| PRS帐户 | 科罗拉多大学丹佛分校 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年12月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
