• Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的反应率在无法切除的晚期黑色素瘤患者中。 [时间范围：1年]
  Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的ORR对无法切除的晚期黑色素瘤患者的ORR。
• 用Nivolumab/ipilimumab加Cabozantinib治疗的无法切除的晚期黑色素瘤患者的总生存期（OS）。 [时间范围：3年]
  Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib治疗的不可切除的晚期黑色素瘤患者的中位数和3年OS率。
• Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的治疗急性不良事件发生率是无法切除的晚期黑色素瘤患者。 [时间范围：2年]
  由于不良事件而导致的所有等级和3-5级不良事件的率以及研究药物的中断率。

• Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的反应率在无法切除的晚期黑色素瘤患者中。 [时间范围：1年]
  Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的ORR对无法切除的晚期黑色素瘤患者的ORR。
• 用Nivolumab/ipilimumab加Cabozantinib治疗的无法切除的晚期黑色素瘤患者的总生存期（OS）。 [时间范围：3年]
  Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib治疗的不可切除的晚期黑色素瘤患者的中位数和3年OS率。
• Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib的安全性在无法切除的晚期黑色素瘤患者中。 [时间范围：2年]
  所有等级和3-5级不良事件的率（紧急治疗和治疗相关）。
• Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib对无法切除的晚期黑色素瘤患者的耐受性。 [时间范围：2年]
  由于不良事件而导致的研究药物停工率。

• 基线肿瘤突变负担（TMB），血管生成途径和免疫表型与Nivolumab/ipilimumab和Cabozantinib的临床活性与无法切除的晚期黑色素瘤患者的临床活性之间的关联。 [时间范围：3年]
  根据ORR，PFS和OS测量。
• 在无法切除的晚期黑色素瘤患者中，基因与肿瘤免疫表型调节抗肿瘤免疫力的基线突变与Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib的临床活性之间的关联。 [时间范围：3年]
  根据ORR，PFS和OS测量。
• 在治疗活检中，可证明无法切除的晚期黑色素瘤患者对Nivolumab/ipilimumab加上Cabozantinib的免疫浸润，血管化和MHC表达增加。 [时间范围：1年]
  通过免疫细胞群体的变化，CD31血管形成和MHC I类表达，通过基线和治疗肿瘤样本之间的多重免疫荧光素（IF）来衡量。

• 药物：Nivolumab

  诱导：每3周3mg/kg IV x 4周期

  维护：每4周480mg IV，持续92周

  其他名称：opdivo
• 药物：ipilimumab
  诱导：每3周1mg/kg IV x 4周期
  其他名称：Yervoy
• 药物：卡博替尼
  归纳和维护：每天40毫克PO
  其他名称：cabometyx

纳入标准：

1. 所有患者必须通过AJCC第8版具有无法切除的IIIB-IIID或IV黑色素瘤。注意：这项研究排除了卵子黑色素瘤的患者。
2. 年龄> 18岁，ECOG性能状态为0或1。
3. 可测量的疾病1.1
4. 可用的基线肿瘤标本。
5. 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或≤1级CTCAE V4，除非AE在临床上不显着和/或稳定支持治疗。
6. 足够的器官和骨髓功能。
7. 能够理解并遵守协议要求，并且必须签署知情同意文件。
8. 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的隔膜），在研究过程中以及最后一个剂量的最后剂量研究治疗。
9. 筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。

排除标准：

1. 先前用抗PD-1/PD-L1治疗，抗CTLA-4治疗或Cabozantinib治疗。如果复发比上次剂量大于6个月，则允许先前的抗抗PD-1和/或抗CTLA-4治疗。
2. 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
3. 在第一次剂量的研究治疗前4周内，收到任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌疗法（包括研究）。
4. 骨转移或脑转移的放射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内进行了其他任何放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。
5. 除非接受放射外科手术和/或手术（包括放射外科手术），否则已知的脑转移量> 10mm或颅性硬膜外疾病。符合条件的受试者必须在神经学上是无症状的，并且不需要皮质类固醇。如果由于放射后效应而导致皮质类固醇不可行，并且患者无症状，则允许地塞米松<2mg每天（或同等）。没有放射外科手术或手术的活性，无症状的脑转移患者且无皮质类固醇的需求不得。
6. 需要免疫抑制剂的主动自身免疫性疾病的病史。自身免疫性疾病被认为是低风险的患者，例如白癜风和甲状腺炎。

7. 与香豆素剂（例如华法林），直接凝血酶抑制剂（例如dabigatran），贝特里克斯班或血小板抑制剂（例如，粘胶酯）伴随抗凝作用。

   允许的抗凝剂如下：

   1. 允许预防低剂量阿司匹林对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
   2. 抗凝治疗剂量的LMWH或与直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban抗凝药物在没有已知的脑转移的受试者中，允许使用稳定剂量的LMWH抗凝剂抗凝剂，至少在研究治疗之前至少6周。抗凝治疗方案或肿瘤没有临床上显着的出血并发症。
8. 该受试者的凝血酶原时间（PT）/INR或部分血栓形成时间（PTT）测试≥1.3x≥1.3x实验室ULN在第一次剂量研究治疗前的7天内。
9. 该受试者不受控制，近期或最近的疾病。
10. 大手术（例如，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量研究治疗前的8周内。
11. 通过Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 500 ms，在第一次剂量的研究治疗前28天内，每个心电图图（ECG）。
12. 怀孕或哺乳的女性。
13. 无法吞咽平板电脑。
14. 先前确定对研究治疗配方组成部分的过敏或过敏性。
15. 除了浅表性皮肤癌或局部的低级肿瘤外，被认为治愈且未接受全身疗法治疗的局部性肿瘤外，在研究治疗初次治疗之前的2年内诊断另一种恶性肿瘤。
16. 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每天泼尼松当量。

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