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ENB003实体肿瘤中的Pembrolizumab 1b / 2a期

追踪信息
First Submitted Date

2019年12月12日

First Posted Date

2019年12月19日

最后更新发布日期

2019年12月19日

Estimated Study Start Date

2020年1月18日

预计主要完成日期

2023年9月30日(主要结局指标的最终数据收集日期)

当前的主要结果指标
(提交:2019年12月17日)

  • 根据NCI CTCAE第5版评估,ENB003与pembrolizumab联合治疗时发生的紧急不良事件的发生率[时间范围:受试者在研究中长达2年时每次就诊时评估]
    基于观察到或报告的不良事件。 AE将根据NCI CTCAE版本5.0进行评估和分类
  • 通过肿瘤ORR测量ENB003联合派姆单抗的疗效[时间范围:受试者仍在研究中长达2年]
    通过基于CT或MRI成像的肿瘤大小变化来测量ORR。成像将在基线,第7周,第13周以及此后每12周进行一次,并将根据Recist和iRecist评估ORR

Original Primary Outcome Measures

与当前相同

变更记录

没有更改发布

当前的次要成果指标
(提交:2019年12月17日)

  • ENB-003-AUC的药代动力学(PK)[时间范围:ENB003给药后05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时剂量升级期间的第-7天和-5天,以及剂量扩展期间的第1天和第5天]
    从0到8 hr的血液样本测量的AUC,针对剂量递增的所有受试者和剂量递增的前12个受试者
  • ENB-003-Cmax的药代动力学(PK)[时间范围:ENB003给药后05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时剂量升级期间的第-7天和-5天,以及剂量扩展期间的第1天和第5天]
    Cmax,从0到8 hr的血样中测量,适用于剂量递增的所有受试者和剂量递增的前12个受试者
  • ENB-003-Tmax的药代动力学(PK)[时间范围:给药ENB003后的05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时剂量升级期间的第-7天和-5天,以及剂量扩展期间的第1天和第5天]
    Tmax,从0到8 hr的血样测量,针对剂量递增的所有受试者和剂量递增的前12个受试者
  • ENB-003-T1 / 2的药代动力学(PK)[时间范围:给药ENB003后的05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时,在剂量升级期间的第-7和-5天以及剂量扩展期间的第1和第5天]
    t1 / 2,从0到8 hr的血样中进行测量,适用于剂量递增的所有受试者和剂量递增的前12个受试者
  • ENB-003-Vss的药代动力学(PK)[时间范围:给药ENB003后的05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时剂量升级期间的第-7天和-5天,以及剂量扩展期间的第1天和第5天]
    从0到8 hr的血样测量的Vss,对于所有剂量递增的受试者和前12个剂量递增的受试者
  • ENB-003-CL的药代动力学(PK)[时间范围:ENB003给药后05、10、15、20、30、45、60和90分钟,2小时,3小时,5小时和8小时剂量升级期间的第-7天和-5天,以及剂量扩展期间的第1天和第5天]
    从0到8 hr的所有血液样本中测量的CL,对于所有剂量递增的受试者和前12个剂量递增的受试者
  • 探索性项目:ETBR的IHC评估[时间范围:第5-8天之间采集的单个样本]
    在将ENB-003与pembrolizumab联用后(针对可触及肿瘤的受试者,可以安全地进行活检),基于组织染色的内皮素B受体(ETBR)免疫组织化学(IHC)变化以组织染色的百分比表示执行)。
  • 探索性项目:PD-L1的IHC评估[时间范围:第5-8天之间采集的单个样本]
    在将ENB-003与pembrolizumab联用后(针对可触及肿瘤的受试者,可以安全地进行活检),基于组织染色的PDL-1受体免疫组织化学(IHC)变化以组织染色的百分比表示。

Original Secondary Outcome Measures

与当前相同

当前其他预定结果指标

不提供

其他原先预定的成果措施

不提供

描述性信息
Brief Title

ENB003实体肿瘤中的Pembrolizumab 1b / 2a期

Official Title

ENB 003与派姆单抗联合治疗晚期实体瘤患者的1 / 2A期临床试验

简要总结

一项人类首次研究,评估了ENB003结合派姆单抗在实体瘤中的安全性,耐受性和功效。该研究分为两个部分。 A部分是3 + 3剂量递增,以定义推荐的RP2D;此部分将包括转移性黑色素瘤,铂耐药性卵巢癌和胰腺癌患者,但其他实体瘤也将被允许。一旦选择了RP2D,该研究将扩展到转移性黑色素瘤,铂耐药性卵巢癌和胰腺癌受试者。作为探索,将包括少量肉瘤对象。

详细说明

A部分:剂量递增(有磨合期)在开始与的联合治疗之前,将在-7,-5和-3天对所有A部分受试者给予7天的ENB-003单一疗法磨合期。 pembrolizumab在第1天进行。ENB-003也将在周期1的第1、3和5天给药。在随后的周期中,ENB-003将在第21天的第1、3、5、8、10和12天给药天的治疗周期,从周期3开始。

剂量递增将遵循标准的3 + 3设计,并在A部分中执行以下剂量:

  • 150微克ENB-003
  • 300微克ENB-003
  • 500微克ENB-003
  • 750微克ENB-003
  • 在所有A部分组的每个21天周期的第1天,将以200 mg的剂量服用1000 µg ENB-003派姆单抗。

B部分:剂量增加十二(12)名患有恶性黑色素瘤,卵巢癌或胰腺癌的受试者将接受在A部分+派姆单抗中推荐的推荐2期剂量(RP2D)接受1 x 21天的ENB-003治疗周期。如果不超过3名受试者发生剂量限制性毒性(DLT),则B部分将增加27名受试者,另外6名肉瘤患者。一旦39名RP2D受试者(包括9名恶性黑色素瘤受试者,16名卵巢癌受试者和14名胰腺癌受试者)完成了计划的12周CT / MRI扫描,数据安全监测委员会(DSMB)将对B部分进行疗效评估。 。经DSMB批准后,RP2D将最多再治疗64位受试者。

Study Type

介入

Study Phase

阶段1
阶段2

Study Design

分配:非随机
干预模型:单组分配
干预模型说明:

3 + 3剂量递增和开放标签扩展
遮罩:无(打开标签)
主要目的:治疗

Condition

  • 癌症
  • 黑色素瘤
  • 卵巢癌
  • 胰腺癌
  • 实体瘤

Intervention

  • 药品:ENB003
    ENB003是选择性内皮素B受体拮抗剂
  • 药物:派姆单抗
    抗PD1
    其他名称:Keytruda,MK-3475

Study Arms

  • 实验:ENB003 150 ug +派姆单抗
    150 ug ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab(200mg)组合使用
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗
  • 实验:ENB003 300 ug +派姆单抗
    300 ug ENB003将与固定剂量的派姆单抗(200mg)联合给药
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗
  • 实验:ENB003 500 ug +派姆单抗
    500 ug ENB003将与固定剂量的派姆单抗(200mg)组合使用
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗
  • 实验:ENB003 750 ug +派姆单抗
    750 ug ENB003将与固定剂量的派姆单抗(200mg)联合给药
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗
  • 实验:ENB003 1000 ug +派姆单抗
    将与固定剂量的派姆单抗(200mg)组合使用1000 ug ENB003
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗
  • 实验:剂量递增+派姆单抗起ENB003 RP2D
    推荐的ENB003的2期推荐剂量(RP2D)将从研究的剂量递增部分中选择,并与固定剂量的pembrolizumab(200mg)联合使用
    干预措施:
    • 药品:ENB003
    • 药物:派姆单抗

出版物*

不提供

招聘信息
Recruitment Status

尚未招聘

预计入学人数
(提交:2019年12月17日)

130

Original Estimated Enrollment

与当前相同

Estimated Study Completion Date

2023年11月30日

预计主要完成日期

2023年9月30日(主要结局指标的最终数据收集日期)

Eligibility Criteria

入选标准:

  • 受试者必须满足以下所有与他们的肿瘤类型相关的纳入标准,才有资格参与研究:

恶性黑色素瘤

  1. 组织病理学证实为晚期,不可切除或转移性恶性黑色素瘤的诊断。
  2. 受试者必须已经通过抗PD1 /配体1(L1)单克隆抗体(mAb)的单药治疗或与其他检查点抑制剂或其他疗法的组合治疗取得了进展。通过满足以下所有条件来定义PD-1的治疗进展:

    1. 已接受至少2剂批准的抗PD-1 / L1单抗。
    2. 已按照RECIST 1.1版定义的PD-1 / L1表现出疾病进展(PD)。在没有快速临床进展的情况下,PD的初步证据应在首次记录的PD发生之日起不少于四周的时间内通过第二次评估予以确认1。
    3. 从最后一次使用抗PD-1 / L1 mAb.1起12周内已记录到进行性疾病

    一世。该确定由调查员做出。确认PD后,PD文档的初始日期将被视为PD的日期。

    胰腺癌

  3. 组织学证实(先前已获得活组织检查)的转移性不可切除的胰腺腺癌,包括导管内乳头状黏液性肿瘤。
  4. 接受过一种或多种胰腺癌治疗的受试者。
  5. 如果受试者具有较高的微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)表型,则必须事先用抗PD1治疗并证明PD或疾病稳定。

    卵巢癌

  6. 经组织学证实的高级别浆液性,高级别子宫内膜或透明细胞卵巢癌,输卵管或原发性腹膜癌的诊断。
  7. 复发的铂耐药性疾病,定义为上次接受铂类化学疗法后6个月(182天)内的PD,或最近一次铂类化学疗法完成后超过6个月的PD,但不适用于进一步的铂类治疗。

    肉瘤

  8. 经组织学证实为平滑肌肉瘤,分化差或去分化的脂肪肉瘤,未分化的多形性肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,滑膜肉瘤,尤因氏肉瘤,骨肉瘤或去分化或间充质软骨肉瘤。
  9. 在组织学上,所有病例应分类为中级或高级。对于软组织肉瘤,根据FNCLCC(美国国家癌症中心研究中心)分级系统,这相当于2级或3级。
  10. 局部晚期/不可切除或转移性疾病,不适合根治性手术切除。
  11. 接受至少一种针对晚期疾病的全身性治疗。对于被诊断患有不存在标准疗法(例如去分化软骨肉瘤)的疾病的受试者,可以免除此要求。
  12. 受试者可能已经接受了多达3种针对晚期疾病的全身性抗癌疗法。给予新辅助或辅助治疗的全身疗法不被视为晚期疾病的疗法。

    全部科目

  13. 愿意并且能够为试验提供书面知情同意。
  14. 签署知情同意书时,年龄必须≥18岁。
  15. 对于患有恶性黑色素瘤以外的肿瘤类型,经组织学或细胞学证实为晚期或转移性实体瘤的卵巢癌或胰腺癌,在接受至少一种已知可带来临床益处或不耐受的转移性疾病治疗后出现PD去治疗,还是拒绝标准治疗。
  16. 对于剂量递增阶段(A部分),通过IHC染色> 25%确定,肿瘤脉管系统,间质和/或肿瘤细胞是ETBR阳性的标志物。不符合该标准的受试者可以进入剂量扩大阶段(B部分)。
  17. 预期寿命> 3个月。
  18. 所有受试者必须在筛选后的24个月内获得适合进行IHC和生物标记物分析的存档肿瘤组织活检样品。
  19. 东部合作肿瘤小组(ECOG)绩效状态为0或1。
  20. 如果女性受试者没有怀孕,没有母乳喂养,并且符合以下条件中的至少一项,则有资格参加:

    一种。不是具有生育能力的妇女(WOCBP),其中WOCBP定义为:非手术无菌,即双侧输卵管结扎,双侧卵巢切除术或完全子宫切除术,或ii。未绝经后定义为闭经≥2年且无其他医学原因。

    注意:闭经少于2年且非手术无菌的妇女,即绝经后卵泡刺激激素(FSH)值已记录,则仅被认为没有生殖潜力,例如输卵管结扎,双侧卵巢切除术或完全子宫切除术范围。

    b。一个WOCBP,同意从知情同意之日起,以及在最后一次研究治疗剂量后至少150天遵循避孕指导。

  21. 男性受试者必须同意自知情同意之日起使用避孕药,并且必须在最后一剂研究治疗药物后至少120天使用避孕药具,并且在此期间必须避免捐献精子。
  22. 根据RECIST 1.1版具有可测量的疾病,定义为至少一种可以通过CT扫描或MRI准确测量的病变。经研究者评估,最小尺寸必须≥10 mm。如果已经证实病灶进展,则位于先前受辐照区域的病灶被认为是可测量的。
  23. 具有足够的器官功能,如下表所示。标本必须在研究治疗开始前3天内收集。

系统实验室值血液学中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1500/ µL或≥1500/ mm3血小板≥100000/ µL或≥100000/ mm3血红蛋白≥90.0g / L或≥5.6mmol / L1肾肌酐或测定或计算得出的2肌酐清除率(GFR也可代替肌酐或CrCl)≤1.5×ULN或≥30mL / min,适用于肌酐水平> 1.5×机构ULN肝总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN胆红素水平> 1.5×ULN AST(SGOT)和ALT(SGPT)≤2.5×ULN(≤5×ULN对于肝转移患者)

凝血国际标准化比(INR)或凝血酶原时间(PT)活化的部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN,除非受试者接受抗凝治疗,前提是PT或aPTT在抗凝剂ALT(SGPT)=丙氨酸转氨酶的预期使用治疗范围内(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶); AST(SGOT)=天冬氨酸转氨酶(血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶); GFR =肾小球滤过率; ULN =正常上限。

1必须在最近2周内达到无促红细胞生成素依赖性和无充血红细胞(pRBC)输注的标准。

1. 2肌酐清除率(CrCl)将由中央实验室使用Cockcroft-Gault方程计算。

24.能够理解并遵守协议要求。

排除标准:

如果符合以下任何排除标准的对象将被排除在外:

怀孕排除

  1. 在治疗前尿妊娠试验呈阳性的WOCBP(例如72小时内)。如果尿液检查呈阳性或不能被确认为阴性,则需要阴性血清妊娠试验。
  2. 在计划的研究持续时间内,从知情同意的日期开始直至女性的最后一次研究治疗后的150天,以及男性的最后一次研究治疗后的120天,是否正在母乳喂养或预期怀孕或生下孩子。

    既往/伴随疗法

  3. 已接受过抗PD-1,抗PD-L1或抗PD L2药物或直接针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体(例如CTLA-4,OX 40,CD137)的药物的先前治疗),并且由于3级或更高的免疫相关不良事件(irAE)而被终止治疗。
  4. 在治疗前4周内已接受过先前的全身抗癌治疗,包括研究药物。

    注意:由于先前的治疗,≤1级严重度或基线,受试者必须已经从所有AE中恢复。 ≤2级神经病的受试者可能有资格根据研究者的判断。

    注意:如果受试者接受了大手术,则必须由研究者确定,在开始研究治疗之前,他们必须已经从毒性和/或手术并发症中充分康复。

  5. 在开始研究治疗的2周内已接受过放疗。受试者必须已经从所有与辐射有关的毒性中恢复过来,目前不需要皮质类固醇,并且从未患有放射性肺炎。对于非中枢神经系统(CNS)疾病,姑息放疗(≤2周放疗)允许1周的冲洗时间。
  6. 在首次服用研究药物之前的30天内已接种活疫苗。活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗:麻疹,腮腺炎,风疹,水痘/带状疱疹(水痘),黄热病,狂犬病,卡介苗芽孢杆菌(BCG)和伤寒疫苗。季节性注射流感疫苗通常是杀灭病毒疫苗,并允许使用;但是,鼻内流感疫苗(例如FluMist®)是减毒活疫苗,不允许使用。

    先前/并行的临床研究经验

  7. 在第一剂研究治疗药物之前的4周内,当前正在参加或已经参加过研究药物的研究,或已使用研究仪器。

    注意:已进入研究研究的后续阶段的受试者可以参加,但条件是前一次研究药物的最后一剂已经过了4周。

    诊断评估

  8. 通过筛查时的心电图(ECG)测量,男性经Fridericia校正的平均QT间隔(QTcF)> 460毫秒,女性QTcF> 480毫秒。
  9. 先天性长QT综合征,Brugada综合征或无法解释的猝死的家族病史。
  10. 诊断为免疫缺陷或正在接受第一剂药物之前7天内进行慢性全身性类固醇疗法(剂量超过泼尼松当量每天10毫克)或任何其他形式的免疫抑制疗法。
  11. 在过去3年内,已知其恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

    注意:不排除已经接受过潜在治疗的皮肤基底细胞癌,皮肤SCC或原位癌(例如乳腺癌,原位宫颈癌)的受试者。

  12. 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加,只要它们在放射学上是稳定的,即通过重复成像(至少应在研究筛查期间进行重复成像)没有证据表明进展至少4周,临床稳定且不需要类固醇治疗在第一剂研究治疗药物之前至少持续14天。
  13. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应(≥3级)。
  14. 对ENB-003和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应(≥3级)
  15. 患有活动性自身免疫疾病,需要在过去2年中进行全身治疗(即,使用疾病改良剂,皮质类固醇或免疫抑制药物)。替代疗法(例如,针对肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素,胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法)不被视为全身治疗的一种形式,因此被允许。
  16. 有需要类固醇的(非感染性)肺炎病史或当前有肺炎。
  17. 有活动性感染,需要全身治疗。
  18. 患有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型或丙型肝炎感染史或已知乙型肝炎抗原(HBcAb)或丙型肝炎抗体(HCab)阳性的受试者。
  19. 具有任何状况,疗法或实验室异常的病史或当前证据,可能混淆研究结果,在整个研究期间干扰受试者的参与,或不符合受试者的最佳利益,由研究调查员认为。
  20. 具有已知的精神病或药物滥用疾病,会干扰受试者配合研究要求的能力。
  21. 筛查前≤6个月的心肌梗塞病史或充血性心力衰竭,需要使用持续的维持疗法治疗危及生命的室性心律失常。
  22. 有肺动脉高压或肾血管性高血压病史

其他除外23.已进行了同种异体组织/实体器官移植。 24.以前曾参加过此协议[ENB-003-101(MK3475-951)],即先前已参加A部分的受试者不能参加B部分。

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Sex/Gender

符合学习条件的性别: 所有

Ages

18岁至80岁(成人,老年人)

Accepts Healthy Volunteers

没有

Contacts

联系人:医学博士Sumayah Jamal (212)792-2317 sjamal@enbpharma.com
联系人:Sandra Harm,硕士,MBA 4849046450 sharm@enbpharma.com

Listed Location Countries

不提供

删除位置的国家

 

行政信息
NCT Number

NCT04205227

Other Study ID Numbers

ENB-003-101(MK3475-951)

有数据监控委员会

没有

美国FDA管制产品

研究美国FDA管制的药品:
研究美国FDA管制的器械产品: 没有

IPD Sharing Statement

计划共享IPD: 没有

责任方

ENB Therapeutics,Inc

Study Sponsor

ENB Therapeutics,Inc

Collaborators

默沙东(Merck Sharp&Dohme Corp.)

Investigators

不提供

PRS帐户

ENB Therapeutics,Inc

验证日期

2019年十二月

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