• 如NCI CTCAE版本5 [时间范围：在研究期间，在研究长达2年时，在每次访问中评估，ENB003与Pembrolizumab结合使用的治疗急性不良事件发生率]
  基于观察到的AES。 AES将根据NCI CTCAE 5.0进行评估和分类。
• ENB003与肿瘤ORR测量的Pembrolizumab联合使用[时间范围：最多2年，而受试者仍在研究中）
  通过基于CT或MRI成像的肿瘤大小的变化来测量ORR。成像将在基线，第7周，第13周以及此后每12周进行，然后根据recist和iRecist进行评估

• ENB-003-AUC的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟和90分钟2小时3小时5小时和8小时后，Enb003，On剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天]
  AUC，通过0到8小时的血液样本测量，用于剂量升级的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• ENB-003-CMAX的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟，2小时3小时3小时5小时和8小时后，Enb003，On剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天]
  CMAX通过0到8小时的血液样本测量，用于剂量升级的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• ENB-003-TMAX的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟，2小时3小时3小时5小时和8小时后，ENB003，ON剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天]
  TMAX通过0到8小时的血液样本测量，用于剂量升级的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• ENB-003-T1/2的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟，2小时3小时5小时和8小时后，ENB003 ，在剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天）
  T1/2，通过0到8小时的血液样本测量，剂量升级的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• ENB-003-VSS的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟，2小时3小时3小时5小时和8小时后，Enb003，On剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天]
  通过血液样本从0到8小时测量的VSS，用于剂量升级的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• ENB-003-CL的药代动力学（PK）[时间范围：在05,10,15、20、30 45、60和90分钟和90分钟和90分钟，2小时3小时5小时和8小时后，Enb003，On剂量升级期间-7和-5天，剂量扩张期间的第1天和第5天]
  CL通过0到8小时的血液样本测量，剂量升级中的所有受试者和剂量扩张中的前12名受试者
• 探索性：ETBR的IHC评估[时间范围：第5-8天之间采集的单个样本]
  在给予ENB-003与pembrolizumab结合使用后，基于组织染色的组织染色的内皮素B受体（ETBR）的免疫组织化学（IHC）的变化（ETBR）的变化（ETBR）（ETBR）的变化（对pembrolizumab的组织样品的一％（对于具有可及的肿瘤的受试者），在这些受试者中，可以安全地安全地进行活检。执行）。
• 探索：PD-L1的IHC评估[时间范围：第5-8天之间采集的单个样本]
  PDL-1受体的免疫组织化学（IHC）基于组织染色的组织染色，在染色的组织样品中，在施用ENB-003与Pembrolizumab结合使用后（对于具有可及肿瘤的受试者，可以安全地执行活检） 。

A部分：剂量升级（带有磨合）在7天的ENB-003单一疗法中进行7天的磨合期，将对所有部分A部分进行-7，-7和-3，然后在使用联合疗法的情况下进行 - 7，-5和-3。 pembrolizumab在第1天。ENB-003也将在周期的第1、3和5天进行。 - 日治疗周期，从周期3开始。

剂量升级将遵循标准的3+3设计，在A部分期间进行以下剂量：

• 150 µg ENB-003
• 300 µg ENB-003
• 500 µg ENB-003
• 750 µg ENB-003
• 1000 µg ENB-003 pembrolizumab在所有部分A组中，每21天周期的第1天，将以200 mg的速度施用。

B部分：剂量扩张十二（12）受试者患有恶性黑色素瘤，卵巢癌或胰腺癌的受试者将在建议的2期2剂量（RP2D）中选择1 x 21天的ENB-003治疗周期。如果剂量限制毒性（DLT）不超过3个受试者，则B部分将增加27名受试者，另外6名患有肉瘤的受试者。一旦39个RP2D受试者（包括9名恶性黑色素瘤受试者，16名卵巢癌受试者和14名胰腺癌受试者）已完成疗效审查，该数据安全监测委员会（DSMB）将完成其计划的12周CT/MRI扫描。经DSMB批准后，RP2D将最多接受64名受试者。

• 癌症
• 黑色素瘤
• 卵巢癌
• 胰腺癌
• 实体瘤

• 药物：ENB003
  ENB003是选择性内皮素B受体拮抗剂
• 药物：Pembrolizumab
  抗PD1
  其他名称：KeyTruda，MK-3475

• 实验：ENB003 150 UG + Pembrolizumab
  150 UG ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用。
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ENB003 300 UG + Pembrolizumab
  300 UG ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ENB003 500 UG + Pembrolizumab
  500 UG ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ENB003 750 UG + Pembrolizumab
  750 UG ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ENB003 1000 UG + Pembrolizumab
  1000 UG ENB003将与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用。
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：来自剂量的ENB003 RP2D + pembrolizumab
  ENB003的建议的2期剂量（RP2D）将从研究的剂量升级部分中选择，并与固定剂量的Pembrolizumab（200mg）结合使用。
  干预措施：

  • 药物：ENB003
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

• 受试者必须符合与其肿瘤类型相关的所有纳入标准，才有资格参加研究：

恶性黑色素瘤

1. 组织病理学确认的晚期，无法切除或转移性恶性黑色素瘤的诊断。

2. 受试者必须在用抗PD1/配体1（L1）单克隆抗体（MAB）进行治疗方面进展，或与其他检查点抑制剂或其他疗法结合使用。 PD-1治疗进展是通过满足以下所有标准来定义的：

   1. 至少接受了2剂批准的抗PD-1/L1 mAb。
   2. PD-1/L1在Recist版本1.1定义的PD-1/L1之后表现出疾病进展（PD）。在没有快速临床进展的情况下，首先要进行的第二次评估，从第一个记录的PD之日起不少于四个星期来确认PD的最初证据。1
   3. 从最后一次剂量的抗PD-1/L1 mab.1起，进行性疾病已在12周内记录在第1次。

   我。该决定是由研究人员做出的。确认PD后，PD文档的初始日期将被视为PD的日期。

   胰腺癌

3. 组织学证实（先前获得的活检）转移性胰腺腺癌，包括带有导管内乳头状粘膜肿瘤。
4. 患有一种或多项先前治疗胰腺癌的受试者。

5. 如果受试者具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）或不匹配的治疗缺乏症（DMMR）表型，则先前必须用抗PD1治疗并证明PD或疾病稳定。

   卵巢癌

6. 组织学证明的高级浆液性，高年级内膜或透明细胞卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌的诊断。

7. 复发性抗铂的疾病，在最新基于铂的化学疗法的最后一次收到的6个月（182天）内定义为PD，或自最近基于铂的化学疗法完成后6个月以上，但不适合进一步的铂疗法。

   肉瘤

8. 组织学确认了平滑肌肉瘤的诊断，分化差或分化的脂肪肉瘤，未分化的多形性肉瘤，恶性纤维纤维组织瘤，滑膜肉瘤，Ewing的肉瘤，Ewing的Sarcoma，sarcoma，Osteosarcoma，Osteosarcoma，Osteosarcoma，osteosarcoma，Ostefferentied或Mesectiped chordemallymalymalclosarcomararcararcararyarcora。
9. 所有病例均应在组织学上分类为中级或高级。对于软组织肉瘤，根据FNCLCC（FNCLCC）（fédérationdes Centers de Lutte Contre contre Cancer）的分级系统，这将与2或3级相对应。
10. 局部晚期/不可切除或转移性疾病不适合治愈手术切除。
11. 接受至少1种系统治疗的晚期疾病。对于诊断出不存在标准疗法的疾病的受试者（例如去分化的软骨肉瘤），这项要求被免除。

12. 受试者可能已收到多达3种用于晚期疾病的全身性抗癌治疗线。用新辅助或辅助意图进行的全身治疗不被视为晚期疾病的治疗。

    所有主题

13. 愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。
14. 在签署知情同意书的日期≥18岁。
15. 对于具有恶性黑色素瘤，卵巢癌或胰腺癌以外的肿瘤类型的受试者，具有组织学或细胞学上确认的晚期或转移性实体瘤，他们在接受至少1种可用的转移性疾病治疗后接受PD，以赋予临床益处，或者是不宽容的，或进行治疗或拒绝标准治疗。
16. 对于剂量降低阶段（A部分），肿瘤脉管系统，基质和/或肿瘤细胞对ETBR呈阳性，如IHC染色> 25％所确定。不满足此标准的受试者可能会在剂量扩张阶段（B部分）招募。
17. 预期寿命> 3个月。
18. 所有受试者都必须在筛查后24个月内获得存档的肿瘤组织活检样品，该样品适用于进行IHC和生物标志物分析。
19. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。

20. 如果女性未怀孕，不接受母乳喂养，则有资格参加，并且至少适用以下条件：

    A。不是生育潜力的女人（WOCBP），其中WOCBP被定义为：i。不是手术无菌的双侧管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术或II。不是绝经后，定义为闭经≥2年，没有其他医疗原因。

    注意：患有闭经<2年的女性在手术上无菌无菌结扎，双侧卵形切除术或完整的子宫切除术，只有在后期刺激后的卵泡刺激激素（FSH）值的情况下，只能被视为不具有生殖潜力。范围。

    b。 WOCBP同意从知情同意之日起遵循避孕指导，并在最后一次研究治疗后至少150天。

21. 男性受试者必须同意从知情同意日起使用避孕措施，并在最后一次学习治疗后至少120天，在此期间必须避免捐赠精子。
22. 每个恢复版本1.1具有可测量的疾病，定义为至少一种可以通过CT扫描或MRI准确测量的病变。根据研究者评估，最小测量必须≥10mm。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前受辐照区域的病变被认为可以测量。
23. 如下表所定义，具有足够的器官功能。必须在学习治疗开始前3天内收集标本。

系统实验室价值血液学绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL或≥1500/mm3血小板≥100000 000 000/µL或≥100000 000/mm3血红蛋白≥90.0.0.0.0.0.0.0.0g/l或≥5.555.6mmol/≥5.6mmol/l1 renal/l1清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5×ULN或≥30mL/min的受试者的肌酐水平> 1.5倍> 1.5×机构ULN肝脏总胆红素总胆红素≤1.5×uln或直接胆红素≤ULN的受试者≤ULN胆红素水平> 1.5×ULN AST（SGOT）和ALT（sgpt）≤2.5×ULN（患有肝转移的受试者≤5×ULN）

凝血国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分血小板素时间（APTT）≤1.5×uln，除非受试者接受抗凝治疗疗法，否（血清谷氨酰胺丙酮透明氨基酶）； AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草乙酸转氨酶）； GFR =肾小球滤过率； ULN =正常的上限。

必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下满足1个标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血。

1. 2肌酐清除率（CRCL）将使用Cockcroft-Gault方程来计算中央实验室。

24.能够理解并遵守协议要求。

排除标准：

如果受试者符合以下任何排除标准，则将被排除在外：

怀孕排除

1. 在治疗前的尿液妊娠试验阳性（例如72小时内）的WOCBP。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行阴性血清妊娠试验。

2. 从知情同意书的日期到最后一次的女性研究治疗剂量后的150天，以及男性最后剂量的研究治疗后，母乳喂养或期望在预计的研究期间，从知情同意的日期到150天，是在预计的持续时间内进行母乳喂养或期望。 。

   先验/伴随的治疗

3. 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137） ）并因3级或更高的免疫相关不良事件（IRAE）而停止该治疗。

4. 在治疗前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。

   注意：由于先前的疗法≤Grade1严重程度或基线，因此必须从所有AE中恢复。 ≤Grade2神经病的受试者可能有资格根据研究者的判断力。

   注意：如果受试者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从手术中的毒性和/或并发症中足够回收，如研究者所确定。

5. 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。受试者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，目前不需要皮质类固醇，并且从未患有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，用于姑息放射线（放射疗法≤2周）到非中心神经系统（CNS）疾病。

6. 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

   先验/并发临床研究经验

7. 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

   注意：已经进入研究研究的后续阶段的受试者可能会参与，只要是在上一剂剂量之前的4周之后。

   诊断评估

8. 男性的平均Fridericia校正QT间隔（QTCF）> 460毫秒，QTCF> 480毫秒的女性，用于筛选时通过心电图（ECG）测量的女性。
9. 先天性长QT综合征，布鲁加达综合症或无法解释的心脏死亡的家族史。
10. 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗在第一次剂量的研究药物之前。

11. 在过去的3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗。

    注意：不排除患有皮肤基底细胞癌，皮肤SCC或原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）接受潜在治疗疗法的受试者。

12. 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。具有先前治疗的脑转移的受试者，只要放射学稳定，即至少可以通过重复成像进行4周的进展证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定并且不需要类固醇治疗，在第一次剂量的研究治疗前至少14天。
13. 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
14. 对ENB-003和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）
15. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被视为一种系统治疗的一种形式，并且被允许。
16. 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
17. 具有需要全身治疗的主动感染。
18. 患有已知人类免疫缺陷病毒（HIV）和/或丙型肝炎或C感染史的受试者，或已知对丙型肝炎抗原（HBCAB）或丙型肝炎C抗体（HCAB）呈阳性。
19. 具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，在治疗调查员的看来。
20. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰对受试者的研究要求的能力。
21. 筛查前6个月≤6个月或充血性心力衰竭，需要使用持续的维护治疗来威胁生命的心室心律不齐。
22. 有肺动脉高压或肾血管高血压病史

其他排除23.具有同种异体组织/固体器官移植。 24.以前曾参加过此协议[ENB-003-101（MK3475-951）]，即先前已在A部分中注册的主题。

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