• 无事件生存（EFS）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  从随机分组到发生以下任何事件的日期的时间：进行性疾病，无法实现完全反应或完全缓解，在开始治疗后6个月的血细胞计数不完全恢复，从完全反应（CR）复发（CR）/不完全完成响应（CRI）或任何原因的死亡，以先到者为准
• 综合完整缓解[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  具有完全响应的受试者的比例以及不完整的血数恢复的完全缓解
• 总回应率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  具有完全响应加上完全缓解的受试者的比例以及不完整的血液计数恢复以及部分响应
• 复发的累积发生率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  使用竞争风险方法（Fine＆Gray）计算
• 健康状况/生活质量[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  全球健康状况/生活质量基于患者报告的结果EORTC生活质量问卷调查（QLQ）-C30和补充项目。
• 健康状况/生活质量[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  基于患者的全球健康状况/生活质量报告的结果：EQ-5D-5L问卷。
• 使用抗生素确定的医疗资源[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  比较治疗组之间研究期间抗生素的使用
• 使用输血确定的医疗资源[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  比较治疗组之间研究期间输血的使用
• 使用医院录取数量确定的医疗资源[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  比较治疗组之间研究期间的住院数量
• 药代动力学[时间范围：在周期1的第1、3和第5天，周期2和周期3（每个周期为28天）]
  pevonedistat的血浆浓度
• 治疗急性不良事件的发生率（安全性和耐受性）[时间范围：通过研究完成（平均1年）]
  pevonedistat的不良事件以及偶氮替丁与阿扎西替丁方案的不良事件
• 由RT-QPCR确定的NPM1+和CBF亚群和MPFC在其余患者中通过RT-QPCR确定的最小残留疾病确定的复合完全缓解的质量[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估复合完全缓解的质量，以确定完全缓解和完全缓解的患者的最小残留疾病，血细胞计数不完全恢复
• 基于体细胞突变的总生存期[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线时体突变与整体生存的关系
• 基于体细胞突变的无事件生存[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线时体突变与事件无生存的关系
• 基于体细胞突变的总体响应率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线时体突变与总体响应率的关系
• 基于细胞遗传学异常的总生存率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线时细胞遗传学异常与总生存的关系
• 基于细胞遗传学异常的无事件生存[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线事件时细胞遗传学异常的关系免费生存
• 基于细胞遗传学异常的总体反应率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  探索基线时细胞遗传学异常与总体反应率的关系
• 红细胞输血独立性（不使用红细胞至少在8周内输血）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  为了确定PEVO + AZA是否会增加红细胞输血独立性的持续时间（输血独立性要求患者在至少8周内不接受红细胞输血）
• 血小板输血独立性（在至少8周内不使用血小板输血）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  为了确定PEVO + AZA是否会增加血小板输血独立的持续时间（输血独立性要求患者在至少8周内不接受血小板输血）
• PEVO活动的生物标志物（CBF）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估生物标志物（CBF）通过总体反应率和最小残留疾病评估的PEVO活性预测
• PEVO活动的生物标志物（FLT3-ITD）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估生物标志物（FLT3-ITD）通过总体反应率和最小残留疾病评估的PEVO活性的预测
• 生物标志物（NPM1）预测PEVO活动[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估生物标志物（NPM1）通过总体反应率和最小残留疾病评估的PEVO活性的预测
• PEVO活动的生物标志物（p53）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估生物标志物（p53）通过总体反应率和最小残留疾病评估的PEVO活性的预测
• 生物标志物（IDH1/IDH2）PEVO活动的预测[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估生物标志物（IDH1/IDH2）通过总体反应率和最小残留疾病评估的PEVO活性的预测

前瞻性，1：1随机多中心，开放式标签，第三阶段临床试验，以评估pevonedistat的功效和安全性与偶氮丁胺与阿扎西替丁相结合，用于治疗幼稚的成人急性髓样白血病，这些患者因标准诱导疗法而受到标准诱导疗法，合并症或风险因素。

受试者将以1：1的比例随机分为两个治疗组之一，两者的治疗周期为28天：

• ARM A：在第1、3和第5天加上20 mg/m2 iv的Pevonedistat（PEVO）加上Azacitidine（Aza）75 mg/m2 scipanity（SC）（SC）（SC）在5对/2-OFF [周末]/2-ON上进行28天周期的时间表（可以针对任何不耐受局部反应的患者管理IV AZA）

• ARM B：AZA 75 mg/m2 SC在28天周期的5对/2下[周末]/2对计划（可以针对任何具有不耐受局部反应的患者进行IV AZA）

  466名受试者将在研究中随机分配。受试者将继续他们的研究治疗

• 药物：pevonedistat
  第1、3和第5天静脉注射20 mg/m2（28天周期）
• 药物：偶氮丁丁
  azacitidine 75 mg/m2皮下，在5对/2下[周末]/2对期时间表（28天周期）。静脉注射不耐受局部反应的患者

• 实验：ARM A：Pevonedistat和Azacitidine
  在第1、3和第5天的pevonedistat 20 mg/m2 iv加上azacitidine 75 mg/m2的皮下，在5-ON/2-OFF [周末]/2-ON时间表中进行28天的周期（可以管理静脉AZACITIDINE）对于任何不耐受局部反应的患者）
  干预措施：

  • 药物：pevonedistat
  • 药物：偶氮丁丁
• 主动比较器：A臂B：azacitidine
  azacitidine 75 mg/m2皮下在28天周期的5对/2下[周末]/2对期时间表（可以针对任何具有不耐受局部反应的患者施用静脉azacitidine）
  干预：毒品：偶氮丁丁

• DöhnerH，Estey E，Grimwade D，Amadori S，Appelbaum FR，BüchnerT，Dombret H，Ebert BL，Ebert BL，Fenaux P，Larson RA，Levine RL，Lo-Coco F，Naoe T，Naoe T，Niederwieser D，Niederwieser D，Ossenkoppele GJ，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz M，Sanz Sierra J，Tallman MS，Tien HF，Wei AH，LöwenbergB，Bloomfield CD。成人AML的诊断和管理：国际专​​家小组的2017年ELN建议。血。 2017年1月26日； 129（4）：424-447。 doi：10.1182/Blood-2016-08-733196。 EPUB 2016 11月28日。评论。
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纳入标准：

1. 18岁或以上的男性或女性患者
2. 急性髓样白血病（AML）的形态学诊断（WHO标准2008）
3. 受试者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态（PS）为0至3（对大于或等于75岁的患者的ECOG 0-2）。
4. 新诊断为AML

5. 必须认为患者不符合标准的ARA-C和蒽环类诱导方案的治疗，这是由于年龄或合并症所定义的：

   1. ≥75岁

   2. 或≥18至74岁的年龄至少之一：

      • ECOG性能状态为2或3；
      • 需要治疗或射血分数≤50％或慢性稳定心绞痛的心脏心力衰竭的心脏病病史；
      • 肺部碳一氧化碳（DLCO）≤65％或强迫呼气量（FEV1）≤65％或慢性肺阻塞性疾病的显着史；
      • 肾小球滤过率（GFR）≥30ml/min至<50 ml/min或肌酐水平在正常范围（ULN）和2.5 mg/dL（≤250μmol/L）之间。
      • 总胆红素> 1.5至≤3×ULN或丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×ULN至≤5×ULN
      • 非活动/受控的先前肿瘤疾病
      • 任何其他患者的合并症或疾病状况，医师法官与强化化疗不兼容的医师法官必须在研究入学之前审查，记录和批准）。

6. 临床实验室值在以下参数范围内（如果在第一次剂量的研究药物之前超过3天获得了研究药物的第一次剂量，则在第一次剂量的研究药物之前重复）：

   • 总胆红素≤1.5×ULN，除了吉尔伯特综合征患者或≤3×uln的患者，如果升高归因于潜在的白血病。吉尔伯特综合征的患者可能会纳入直接胆红素的直接胆红素≤3×ULN。允许间接溶血引起的间接胆红素升高。
   • Alt和AST≤2.5×ULN或≤5×ULN如果高度归因于潜在的白血病。
   • 肌酐清除率≥30ml/min（由Cockcroft Gault公式计算，（请参阅附录5），肌酐清除率≥30mL/min所证明的足够的肾功能。
   • 白蛋白> 2.7 g/dl。
7. 受试者的血细胞计数<50×109/l。如果在开始治疗之前符合资格标准，则可能会招募用白细胞术或羟基脲细胞的患者。
8. 女性受试者必须在筛查前至少1年（有关定义，请参见附录12）或永久性手术无菌（双侧卵巢切除术，双边分式切除术或子宫切除术）或生育潜力的女性（WOCBP） 1从签署知情同意书到最后一剂剂量的研究药物（不应一起使用女性和男性避孕药），同时，避孕方法（请参阅附录11）同时（请参阅附录11），或同意进行真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵巢方法]戒断，仅杀精子剂和泌乳性闭经症是不可接受的避孕方法）。生育潜力的女性受试者必须对妊娠试验进行负面结果，并且不能进行哺乳和母乳喂养。
9. 男性受试者即使是性活跃的性活跃的手术灭菌（IE，状态后的状态），也必须同意从学习第1天到最后一次研究药物后至少4个月，才能在整个研究治疗期间进行有效的屏障避孕在最后剂量的研究药物（不应一起使用女性和男性避孕套）之后的4个月后，或同意进行真正的戒酒，当时这与受试者的首选和通常的生活方式一致。 （定期禁欲[例如，日历，排卵，症状，女性伴侣的卵巢方法]戒断，仅杀菌剂和哺乳期闭经症是不可接受的避孕方法。
10. 受试者必须在启动任何筛查或研究特定程序之前，必须由独立道德委员会/机构审查委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准，并自愿签署并日期。在任何时候，不影响未来的医疗服务。

排除标准：

1. 先前治疗骨髓增生性síndrome（MD）或慢性骨髓细胞细胞白血病（CMML）或脊髓增生性肿瘤（MPN），具有化学疗法或其他抗塑料（包括HMAS），包括HMAS（包括HMAS）（高达2个循环）（高达2个甲基甲基苯基抗体或decity- decitabate decitabine or decitabine或zacacinin）。允许羟基脲允许，并带有Lenalidomide，除了在第一次剂量的研究药物之前的8周内不可能给出Lenalidomide。
2. 受试者具有带有BCR-ABL1易位的历史MPN，并且具有BCR-ABL1易位的AML。
3. 急性临床细胞白血病的遗传诊断。

4. 有资格进行强化化疗和/或同种异体干细胞移植。

   • 患者没有资格进行强化化学疗法和/或同种异体干细胞移植的原因在包含标准部分中描述
   • 必须在电子病例报告表（ECRF）中记录患者进行强化化疗的原因。
5. 具有AML参与中枢神经系统参与的临床证据或病史的患者。
6. 在随机分组前的1年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或者先前被诊断出患有另一种恶性肿瘤，并有任何残留疾病的证据可能会损害AZA或AZA+PEVO的给药。
7. 心理，社会或地理因素，否则否则将遵循协议或可能会妨碍研究治疗和随访的患者提供知情同意。
8. 受试者的血细胞计数> 50×109/l。
9. PEVO或AZA的禁忌症。
10. 对Pevonedistat或其赋形剂的已知超敏反应。
11. 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月的女性患者（OVA）。
12. 在筛查期间既哺乳和母乳喂养或血清怀孕阳性的女性患者，或者在第一次剂量的研究药物之前的第1天进行阳性尿液妊娠试验。
13. 打算在本研究过程中或接受最后剂量学习药物后4个月捐赠精子或父亲的男性患者。

14. 已知受试者对HIV呈阳性（艾滋病毒测试对于资格评估不需要）。符合以下标准的已知艾滋病毒阳性患者将被视为符合条件：

    • 分化4（CD4）计数> 350个单元/mm3的簇
    • 无法检测到的病毒负荷
    • 利用非环形P450（CYP）互动剂的现代治疗方案维护
    • 没有定义机会感染的艾滋病病史
15. 已知受试者因丙型肝炎或C感染呈阳性，但在3个月内具有无法检测到病毒载量的患者（乙型肝炎或C测试不可检测）。
16. 已知的肝肝硬化或严重的肝脏障碍。
17. 以下患者将被排除：不受控制的际交际疾病，包括但不限于已知的心肺疾病，定义为不稳定的心绞痛，临床意义上的心律失常，充血性心力衰竭（纽约心脏协会III或IV类；请参阅附录7）和/或/或/或/或/或/或/或首次剂量前6个月内，ST高升高的心肌梗塞或需要药物治疗，严重的不受控制的心室心律不齐或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。例如，控制良好的房颤不是排除，而不受控制的心房颤动将排除在外。不应纳入组合安全性评估的医学合并症患者。
18. 受试者患有慢性呼吸道疾病，需要连续氧或肾脏，神经系统，精神病学，内分泌学，代谢，免疫学，肝，心血管疾病的重要病史这项研究。
19. 在pevonedistat的首次剂量之前的14天内，用强大的细胞色素P450，家族3，亚家族A（CYP3A）诱导剂（请参阅附录8）进行治疗。
20. 患有不受控制的凝血病或出血障碍的患者。
21. 高血压无法通过标准治疗控制
22. 根据机构指南计算的延长速率校正QT（QTC）间隔≥500毫秒。
23. 由于感染是AML的常见特征，因此，只要感染受到控制，并且没有低级发烧的全身性炎症反应迹象，就可以招募活跃感染的患者，这使患者认为研究人员认为患者在临床上处于临床状态不稳定。在治疗并控制感染之前，不得招募感染不受控制的患者。
24. 在该药物的5个半衰期内接受了研究剂（任何适应症）的患者，直到从中毒性毒性为1级或更少。如果代理人的半衰期未知，则患者必须在第一次剂量的研究治疗前等待4周。
25. 在任何研究药物的首次剂量之前的14天内，针对髓样肿瘤以外的其他恶性疾病的全身性抗塑性疗法。

• Millennium Pharmaceuticals，Inc。
• 动态科学SL