协议概要标题Atherasphere®的人道主义设备豁免使用方案用于治疗不可切除的原发性或继发性肝肿瘤

供应商BTG国际加拿大公司

临床用途的类型销售后：therasphere®商业分布于HDE＃980006

目标•在该机构提供监督访问Therasphere®治疗

• 评估对治疗的反应
• 评估与Therasphere®治疗相关的毒性和不良经历
• 评估生存时间

每年多达100名患者的患者人数，在第一批队列完成后可扩展。

将被排除在外：如果患者患有腹泻/疾病，或者患有合并症或病情，这将排除安全提供therasphere®治疗，并使患者处于不当风险中。

对于HCC：胆红素≤2.2.0mg/dL（除非使用节段性输注）AST或ALT <5倍AST或ALT <5倍ULN（除非使用节段性输注）在绝经前妇女中为其他原发性或继发性肝肿瘤，胆红素肿瘤，胆红素特定于原发性或二级肝脏肿瘤水平将确定确认对therasphere®治疗的适用性，绝经前妇女负妊娠测试

终点为患者提供TherAsphere®，这些患者由其治疗医师和/或肿瘤板确定的患者，该设备适合根据FDA在其批准的指示内使用HUD或治疗的FDA建议治疗不可切除的HCC。该患者的其他原发性或继发性肝脏肿瘤，符合FDA在其批准指示外使用HUD的建议。

评估SAE与Therasphere®治疗相关的评估。

therasphere®处理：建议的时间和事件表。时间预处理评估首次治疗第一次随访访问第二处理3治疗后随访3事件-30至-5天0天21-42天30-90 3个月3个月

• 24个月

介绍

Therasphere®Therasphere®由不溶性玻璃微球组成，其中Y-90是玻璃的积分成分。平均球直径范围为20至30 µm。每个毫克含有22,000至73,000微球。 therasphere®在0.6 mL无菌的无热原的水中提供，该水含有1.0 ml Vee底部的小瓶，该小瓶固定在12 mm透明的丙烯酸小瓶屏蔽层内。 TherAsphere®有六个活动尺寸可用：3 GBQ（81 MCI），5 GBQ（135 MCI），7 GBQ（189 MCI），10 GBQ（270 MCI），15 GBQ（405 MCI）和20 GBQ和20 GBQ（540 MCI） 。

通过放入肝动脉的导管将Therasphere®递送到肝肿瘤中。肝动脉为肝脏的肿瘤提供主要血液供应，而门静脉为正常的肝实质提供血液。 therasphere®栓塞在肿瘤中，并发挥局部β辐射放射治疗效应，对周围正常组织的并发损伤相对有限。

禁忌症

请参考当前的软件包插入。简而言之，禁忌使用Therasphere®：

• 对于对胃肠道的沉积可能不会通过血管造影技术纠正；
• 他们向肺部表现出血液的分流，可能导致单次治疗中Y-90的16.5 MCI向肺部输送。
• 禁忌肝动脉导管插入术；
• 患有严重的肝功能障碍或肺部功能不全；和
• 他们完全遮住了主要门户静脉。

警告 /预防措施，请参阅当前软件包插入物以获取详细信息。

基于therasphere®和其他Y-90微球的临床和临床前动物经验，该设备对健康的不利影响，已经确定了某些可能的不良反应。这些事件的清单和讨论可以在当前的软件包插入物中找到。

使用手术切除的肝脏的基本原理为HCC患者提供了无疾病生存的最佳机会。不幸的是，大多数HCC患者患有不适合切除的疾病（多灶性疾病）或其他医疗禁忌症（与晚期肝硬化或慢性肝炎有关的肝脏储备有限）。不到15％的1例肝癌患者是合适的手术候选者。

可以接受therasphere®治疗患者的毒性。放射性肺炎是肝瘤中肝导向辐射治疗的关注点。

虽然CRC转移到肝脏被认为是IV期疾病，但围手术期护理的进展，成像和手术技术支持了肝脏定向疗法的发展，这些疗法可以单独使用，与化学疗法结合使用，或与手术方法结合在一起。

肿瘤消融技术包括热消融（射频或激光诱导），冷冻消融和化学消融。射频消融似乎很有希望，但结果与10％至5​​0％的复发率不一致，需要进一步的研究，以更好地理解在CRC肝转移治疗中消融的最佳使用。

化学疗法可以通过肝动脉输注（HAI）或透射化学栓塞（TACE）直接输送到肝脏。

TACE以及栓塞材料的给药直接将化学疗法直接为肝肿瘤提供。 t

肝脏使用外束放疗对肝脏进行的定向放疗受到对正常肝实质与肿瘤的辐射的更高敏感性的限制，以及随后辐射诱导的肝病的风险。

肝动脉定向区域治疗通常是在无法切除的肝促进网患者中进行的。

自2002年和2000年分别使用这些设备的美国FDA可用性以来，Yttrium-90微球（树脂[sir-Spheres]和Glass [sir-Spheres]和Glass [therasphere®]）已用于晚期肝转移NET的患者。

可根据要求提供全面的临床证据摘要。

目的

目标/目标

在此治疗方案中没有任何假设可检验，该方案具有以下目标：

• 向非手术切除术的肝脏HCC的合格患者提供对Therasphere®治疗的监督。
• 评估与Therasphere®治疗相关的患者经验，毒性和总生存率。

该协议允许使用therasphere®进行多种处理，可以在门诊病人的基础上提供。患者可能会对整个肝脏，LOBAR或分段治疗进行一次剂量，该剂量是相隔约30-90天的一系列治疗序列。主要临床医生与其他医疗团队成员在放射肿瘤学，介入放射学，医学肿瘤学，肝病学，移植手术，外科肿瘤学和核医学方面都将根据患者的呈现状况为每个患者制定特定的治疗计划，血管解剖结构和所需的治疗目标。

该HCC治疗方案将有助于提高该机构中Therasphere®的知识库和临床经验。患者对治疗和不良经历的反应将根据标准机构实践记录。

治疗方案设计这是一种观察性治疗使用方案，它将提供IRB的监督，并记录在HDE下使用Therasphere®接受肝癌治疗的患者的临床经验。参与不涉及研究或研究程序。每次治疗后，将遵循患者30天的治疗相关不良经历。生存经验将根据机构实践进行监控。

数据分析数据分析将仅限于有关治疗患者的数量和特征及其临床和不良事件经验的描述性报告。

在表1，CD上的Microsoft Word文件的第6页中，列出了治疗的主要或继发性肝肿瘤治疗方案的概述（或参见第3.2.4节）。临床随访的性质和时机由转诊临床医生确定，根据肿瘤学实践的护理标准。

将筛选方案患者的概要，如果符合条件，将要求根据本网站的IRB批准提供同意。将计划进行therasphere®治疗，将订购剂量并计划进行初始治疗。如果发现患者在最终的安全成像研究时，医师和患者还将讨论并达成共识替代治疗计划，以确保患者安全递送Therasphere®治疗。在门诊环境中进行therasphere®治疗。

在初次治疗之前，将使用标准机构实践进行TC-99M MAA扫描。如果流向胃肠道器官或过度分流到肺部的风险不可纠正，则不会对therasphere®治疗进行治疗，并且患者将获得替代或没有治疗计划中的治疗方法

治疗后，患者将在医疗观察期间留在医院，直到医生确定可以安全出院到家（通常为2-6小时）。治疗后3-6周将对所有患者进行评估，以评估临床经验和不良经验。随后，将通过与转诊医生进行沟通以确定疾病状况和生存。

访问频率患者将进行1-2个门诊就诊，以确定接受TherAsphere®的初始资格，然后进行治疗访问，以便在门诊提供TherAsphere®，至少在3-6周后进行1个随访。初始治疗。

导管将被放置在血管造影套件的肝动脉中。根据调度或设备的可用性，可以根据机构实践将患者移动到适当的位置，从一个位置到另一个位置，以进行Therasphere®计划的诊断部分。

如果给予多种治疗方法，则在机构准则之后每次治疗后都会进行额外的随访。

随后的随访接触将与转诊医生进行。治疗后，将要求患者提供病历审查的同意。

除非医生确定在治疗后应允许患者治疗以治疗并发症或不良经历，否则不需要预定的住院治疗。

治疗前评估临床医生将向患者解释程序和治疗方案，如果患者希望继续治疗，则患者将根据医院IRB的要求表示知情同意。

治疗前评估将包括历史，体格检查，实验室和诊断研究（肝血管造影和TC-99M MAA扫描）的初步筛查。将制定一个治疗计划，将计算剂量，并将从制造商（Nordion）订购Therasphere®剂量小瓶。

临床和实验室诊断程序

历史，体格检查和临床访谈将完成。诊断实验室研究通常在开始后的30天内进行：

• 用差分和血小板计数完全血数
• 凝血酶原时间/部分血栓形成时间
• 血清化学面板，包括：电解质，BUN，AST，ALT，ALT，肌酐，LDH，葡萄糖，碱性磷酸酶，白蛋白和总胆红素；血清字母蛋白质水平（可选）

诊断成像研究

可以进行以下诊断射线照相研究：

• 胸部X射线：胸部的标准视图可以捕获（医师酌情）
• 腹部/肝脏的计算机断层扫描或腹部/肝脏的磁共振成像
• TC-99M MAA扫描

将执行肝脏的CT或MR扫描，并用于计算therasphere®剂量测定的适当肝脏体积的图像。合理的尝试将尝试使用与预处理相同的成像方式，用于对与剂量确定有关的患者进行所有评估。

如下所述，使用适当的参考肝体积和质量计算剂量。在同行评审的文献中详细讨论了Therasphere®的剂量学技术。22-25

成像扫描还用于记录肝病变（S）和血管解剖结构（仅MRI）的位置和大小。

在第一次therasphere®治疗之前，将进行TC-99M MAA扫描，以获得对肝输注和任何潜在的肝外分流或胃肠道流的初步评估。可以在同行评审的文献中找到有关使用TC-99M MAA扫描的讨论。22,24肺分流部分将确定为总肺计数的比例除以总肝脏加肺计数。

为了有资格接受therasphere®治疗，每治疗的潜在吸收剂量必须<30 Gy（注射活性的16.5mci）。任何未经校正的可检测到的胃肠道流都是therasphere®治疗的禁忌症。

治疗计划主要临床医生或AU将制定初始治疗计划，表明计划的Therasphere®治疗的数量和顺序。临床医生将确保患者了解该治疗程序所需的两阶段筛查过程。医师和患者将讨论并达成一致的应急治疗计划，包括无治疗的选择，如果发现患者没有资格在放置导管后接受therasphere®。根据临床经验和患者对治疗的反应，可以在初始治疗后修改治疗计划。第二个目标组织的处理将定时发生在初始therasphere®治疗后的30-90天内。

注意：治疗计划的患者随后使用Therasphere®进行治疗，必须在治疗前再次满足所有适用的排除标准。

therasphere®剂量计算（请参阅附录1-包装插入物）在批准的80-150 Gy剂量范围内最常用的therasphere®目标剂量为110-120 Gy。根据产品订单相对于therasphere®生产计划的时间安排，以及针对患者提出的治疗日期，可能有必要允许therasphere®物理衰减（请参见表3，therasphere®包装插件，附录1， CD上的Microsoft Word文件）在注射前要进行适当的目标活动。

将剂量输送到选定肝目标所需的放射性量是使用以下公式计算的：

需要的活动（GBQ）= [所需剂量（GY）] [选定肝目标（kg）的质量] 50

在几乎所有情况下，超过95％的玻璃微球被传递。注射后输送的肝脏剂量（GY）的计算使用以下公式：

剂量（GY）= 50 [注射活性（GBQ）] [1-F] [1-R]选定肝目标（kg）的质量

其中F是沉积在肺中的注射活性的比例，如TC-99M MAA和R所测量的是计算出的残留物。22

如果有疑问，或者需要后续联系，请提供TherAsphere®客户支持。

TherAsphere®对于校准日期后长达12天的治疗用途非常可行。 therasphere®将通过北欧运输，以确保在拟议的治疗日期之前现场现场therasphere®。为了满足患者肝脏所需的吸收剂量，临床医生必须安排患者的Therasphere®治疗访问，以在校准日期的12天内进行，并考虑适当的剂量活动物理衰减。

在门诊环境中，可以在Therasphere®治疗当天进行治疗的程序。以下各节描述了治疗当天执行的程序。

导管放置和therasphere®输注therasphere®给药的经皮导管放置的目标是：首先，将灌注限制为正常肝脏，其次，按照治疗计划中的指定提供therasphere®。

在治疗当天，通过在动脉解剖结构中适当放置的肝动脉导管在成像指导下通过输注来给药，以允许选择性输注therasphere®选择用于治疗的靶组织。介入放射科医生将执行此过程。将使用标准技术维护导管的通畅性。

TherAsphere®的管理Therasphere®管理程序在Therasphere®包装插入（附录1）和同行评审的文献中描述了22-25

患者管理后治疗后护理：治疗后，患者将继续观察到符合涉及动脉导管插入的后期护理程序的标准护理指南。 t支持护理：根据机构程序，在治疗期间为患者提供足够的支持护理所必需的任何伴随的药物或治疗。

并发治疗：通常，不建议患者在接受therasphere®治疗时或完成最后一项therasphere®治疗计划后的4周内接受其他癌症治疗。由于不良事件的概率在最初的30天内较高，因此这将有助于分配原因。

使用TherAsphere®的多种治疗方法，如果患者的肿瘤分布和肝动脉解剖结构表明，分段或LOBAR治疗是适当的，则可以大约4-12周的间隔进行其他治疗程序，直到肝脏中的所有肿瘤进行治疗。在进行预处理评估时，主要临床医生和合作医师将制定一个治疗计划，以指示是否要实施一种或多个治疗方法。随后可以根据初始治疗经验对该计划进行修改。

初次治疗后的第二种治疗应不少于30天。在每次治疗之前，患者必须再次符合前面定义的包含/排除标准（第3.5.6节）。

治疗后随访

三到六周的随访，因为大多数微球放射性已经衰减12天，因此应在治疗后3-6周评估患者。临床医生还可以评估患者的第二次治疗，以在初次治疗后适当的时间交付其他叶。

评估对患者的第一次输注和整体临床状况的肿瘤反应。肿瘤标记水平可能在30天时增加，降低或恢复到基线，并且由于这种不确定性，应保留对肿瘤标记的评估以进行长期随访。

随访时可以执行以下程序：

• 身体检查和临床访谈
• 征求和评估不利事件和不良设备效应
• 实验室研究。可以重复以下实验室研究：
• 血液学：具有差分和血小板计数的全血数（CBC）
• 血清化学：电解质，ALT，AST，碱性磷酸酶，BUN，LDH，肌酐，总胆红素，白蛋白和葡萄糖
• HCC的肿瘤标记：α-毒素分析（AFP）
• 肿瘤标记（S）适用于治疗的其他原发性或继发性肝肿瘤

在治疗后的辐射安全性如果患者接受Therasphere®治疗后的立即接受肝移植或死亡，则应遵循用于处理身体和/或身体组织的辐射安全指南，如机构辐射安全所决定政策。

治疗后30天，大多数患者的表面剂量率<20µsv/h。通常，外科医生在手术过程中通常不需要特殊的处理（例如铅手套，特殊的仪器和肢体辐射监测器）。通知辐射安全人员用于运输和存储外植的组织。

设备剂量therasphere®的目标剂量最常用的是120 Gy。应使用标准辐射安全技术。

人类受试者的考虑

潜在风险：

暴露于电离辐射

辐射暴露于患者的潜在风险

辐射暴露于参加卫生专业人员的潜在风险

肝动脉导管插入术的风险

参与失血

同意程序知情同意书并不是使用HUD的要求，因为使用HUD并不构成研究或调查，这通常需要知情同意。将根据标准医院实践获得患者同意。

首席临床医生将在初次推荐咨询时获得充分知情同意，并根据IRB要求进行记录。设备和治疗方案将向患者充分说明。在提供知情同意之前，患者将有机会与他/她的医生讨论拟议的治疗，包括潜在的好处和程序风险。

保护受试者所有患者将在治疗程序期间的主要临床医生的密切监督下，并在每次治疗后定期进行。治疗计划和剂量计算将与AU一起进行。治疗将在设备齐全的环境中进行处理，以处理治疗期间发生的任何医疗紧急情况。不会以可以识别任何患者的方式发布信息。

机密性所有筛查研究和治疗程序将根据机构实践在病历中充分记录。首席临床医生将与转诊医生就治疗后结果进行沟通。与转诊医生的治疗和沟通的所有结果都将严格保密。临床信息将仅在患者的表达书面同意下发布，除非法律要求。

受试者的潜在好处：潜在的重要临床数据表明，这可能是对具有特别严峻的预后疾病的合适疗法。有了适当的患者选择（请参阅包装插入物中的禁忌症和警告部分（附录1）毒性较低，生存数据很有希望（Okuda I患者的报告> 600天15,16）。在许多癌症适应症中或二次肝肿瘤。

风险效益比：有利的对患者参与者的潜在收益可能很重要。至少部分评估了提供这种治疗方法的伦理学，即期望该治疗有可能为患者提供直接益处，并且该治疗并不排除他们随后接受其他标准替代疗法的肝癌。

赔偿金不会为参加此治疗的患者提供任何补偿或激励措施。

无法切除的HCC或其他肝癌患者参与替代参与替代方案取决于其肿瘤疾病和一般健康状况的细节，并且可能包括全身化疗，肝移植，使用化学栓塞（CE）程序和/或支持性护理的区域治疗。所有这些其他治疗方法都可以向接受过Therasphere®治疗的患者提供。由于Therasphere®的最小栓塞性，在therasphere®给药后，不排除使用任何其他形式的肝脏疗法。

Therasphere®由加拿大Nordion（加拿大）的Nordion（加拿大国际加拿大Inc.

纳入标准：

• 18岁以上的患者，有任何种族或性别的患者，患有肝脏的肝细胞癌且能够给予知情同意的患者符合条件。患者的ECOG性能状态得分≤2，预期寿命为≥3个月，未怀孕的妇女可接受避孕。自先前的放射线或事先手术和化学疗法后至少1个月以来，患者必须> 4周。

排除标准：

• 血管造影和选择性内脏导管的禁忌症

  • 通过对肺部辐射的治疗，潜在递送大于16.5 MCI（30 Gy吸收剂量）的证据
  • 在应用已建立的血管造影技术以停止或减轻这种流动后，任何可检测到的TC-99M MAA流向胃或十二指肠的证据（例如，将导管放在胃血管远端）
  • 严重的肝外疾病代表即将威胁生命的结果
  • 严重的肝功能障碍或肺部功能不全
  • 主动不受控制的感染
  • 重要的潜在医学或精神病
  • 怀孕

将被排除在外：如果患者患有腹泻/疾病，或者患有合并症或病情，这将排除安全提供therasphere®治疗，并使患者处于不当风险中。