• 无进展生存（PFS）[时间范围：治疗后30天]
  PFS将使用Kaplan-Meier方法估算为95％置信区间（CIS）。将使用COX比例危害和逻辑回归分析试验选定臂中的汇总数据，以识别与响应和PF在内的结果有关的研究因素。危险比和频率比率及其95％的置信区间和p值的报道。将验证模型假设。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：治疗后最多30天]
  DOR将使用95％CI的Kaplan-Meier方法估算。将使用COX比例危害和逻辑回归分析试验选定臂中的汇总数据，以识别与响应和PF在内的结果有关的研究因素。危险比和频率比率及其95％的置信区间和p值的报道。将验证模型假设。

主要目标：

I.评估Olaparib加Cediranib和Olaparib Plus Ceralasertib（AZD6738）组合的客观反应率（ORR）在患有先前已用PARP抑制剂治疗的晚期或转移性乳腺癌（乳腺癌易感基因）突变的患者中。

次要目标：

I.为了评估Olaparib与Cediranib结合使用的安全性和耐受性，并与AZD6738结合使用，患有晚期或转移性乳腺癌患者具有生殖线BRCA突变的患者。

ii。评估对治疗的反应持续时间（DOR）。 iii。评估最佳反应。 iv。估计无进展生存率（PFS）。

探索性目标：

I.在基线和进展时评估BRCA1表达。 ii。评估基线和进展时缺氧标记。 iii。评估基线和进展时的血管生成/炎症标志物（包括VEGF（血管内皮生长因子））的水平。

iv。为了评估基线中的耐药性和对PARP抑制剂的反应的新标志物，以及肿瘤组织中疾病的进展，这是研究者的基础科学合作者在体外和体内的持续研究所鉴定的。

V.评估基线和进展时循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I：患者每天两次（BID）口服Olaparib（PO）和Cediranib PO，每天在第1-28天接受一次（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

ARM II：患者在第1-28天接受Olaparib PO BID，并在第1-7天接受Ceralasertib Po QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访。

• 晚期乳腺癌
• 解剖III期乳腺癌AJCC V8
• 解剖IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIB乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIC乳腺癌AJCC V8
• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 种系BRCA1基因突变
• 种系BRCA2基因突变
• HER2/neu负面
• 转移性乳腺癌
• 预后III期乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 预后IIIB乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIC乳腺癌AJCC V8
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8

• 药物：塞迪拉尼
  给定po
  其他名称：AZD2171
• 药物：塞拉瑟伯
  给定po
  其他名称：AZD6738
• 药物：Olaparib
  给定po
  其他名称：

  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • Lynparza
  • PARP抑制剂AZD2281

• 实验：ARM I（Olaparib Plus Cediranib）
  患者在第1-28天接受Olaparib PO BID和Cediranib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：塞迪拉尼
  • 药物：Olaparib
• 实验：ARM II（Olaparib Plus Ceralasertib）
  患者在第1-28天接受Olaparib PO BID，并在第1-7天接受塞拉瑟氏菌PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：塞拉瑟伯
  • 药物：Olaparib

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前提供知情同意书
• 晚期/转移性HER2阴性，BRCA种系阳性乳腺癌。雌激素受体阳性（ER+）患者必须在先前的内分泌疗法上进展，或者被认为不适合任何食品药物管理（FDA）批准的ER+乳腺癌的内分泌疗法
• 血红蛋白（HGB）> = 10.0 g/dL（在28天内测量[基线筛查]，在开始1天1天进行研究之前的1天），在给药前28天没有输血
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/L（在28天内测量[基线筛查]，在开始1天1天进行研究前1天，没有粒细胞刺激因子（GCSF）给药在研究治疗之前的28天内
• 血小板计数> = = 100 x 10^9/L（在28天内测量[基线筛查]，在开始1天1天之前1天，研究治疗）
• 总胆红素= <<1.5 x正常（ULN）的机构上限（在28天内测量[基线筛查]，在开始1天前1天之前1天进行研究治疗）
• 除非存在肝转移，否则天冬氨酸氨基转移酶（AST） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <3.0 X = <3.0 x机构上限，除非存在肝转移，否则在这种情况下，它们必须为= <5 x ULN（在28天内测量[基线筛查]和1天，第1天1天的启动研究治疗）
• 患者必须使用Cockcroft-Gault-Gault-Gault肌酐清除方程估计肌酐清除率> = 51 mL/min，并且随机或24小时尿液蛋白肌酐（UPC）比= <1（在28天内测量[基线筛查]和1天在开始第1天第1天进行研究治疗之前）
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0-1
• 患者必须具有预期寿命> = 16周

• 研究治疗后的28天内尿液或血清妊娠测试阴性，并在第1天1天进行治疗前确认了潜在女性的儿童。

  • 女性受试者必须具有非生殖潜力（即，历史上的绝经后：> = 60岁，没有其他医疗原因> = 1年的月经；或者滞后切除术的史或双侧管结扎史，或双侧卵巢切除术的病史）或在研究后必须进行阴性血清妊娠试验，并使用高效的避孕措施（即每年失败率少于1％的方法），如果患有患者和女性受试者的风险存在构想（注意：试验治疗对发展中胎儿的影响是未知的；因此，生育潜力和男性必须同意使用在E或在国家或地方指南中规定的高效避孕措施）。必须在第一次试用治疗之前30天使用高效的避孕药，并在停止试验治疗后至少使用1个月
• 患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗和预定访问和检查
• 患者患有可测量的疾病，在实体瘤（RECIST）版本（v）1.1中的每个反应评估标准。至少一个先前未经辐照的病变，可以在基线时准确测量AS> = 10 mm，最长的直径（除了必须具有短轴> = 15 mm的淋巴结除外），并具有计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（ MRI）
• 愿意进行转​​移性病变基线活检（在研究的进展/或研究结束时重复活检是可选的）
• 愿意在基线和研究结束时进行研究血液抽血
• 患者以前应已使用任何PARP抑制剂治疗，并且必须在疾病进展前进行治疗> = 4个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有胃肠道（GI）疾病，这将无法吸收Cediranib，Olaparib或AZD6738
• Olaparib + Cediranib的其他纳入标准。充分控制的血压（收缩压[SBP] = <140 mmHg;舒张压[DBP] = <90 mmHg）最多3种降压药。患者必须在开始研究前2周内由医疗专业人员在诊所环境中在诊所环境中的血压（BP）= <140/90 mmHg。强烈建议您在研究时使用三种降压药的患者，然后是心脏病专家或初级保健医生，用于治疗BP（血压）（血压）
• 尿液分析中的尿液蛋白定量值= <30​​ mg/dl或量强的= <1+。 （如果无法满足标准，则可以进行24小时的尿液来计算总蛋白质排泄。如果24小时总尿蛋白排泄<1000 mg，则可能包括参与者
• 充分控制甲状腺功能，没有甲状腺功能障碍的症状

排除标准：

• 在研究剂开始前3周内进行了化学疗法或RT（放射治疗）的患者，或持续> = = = 2级不良事件的常见术语标准（CTCAE）毒性（除了以前的抗抗 - 外周周神经病除外）癌症治疗，或者由于3周前给药而没有从不良事件中恢复过的人
• 患者在过去4周内收到了其他任何研究代理
• 在该临床试验中应排除患有未经治疗的脑转移，脊髓压缩的患者，或计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描中指出的症状性脑转移或瘦脑疾病的证据。如果满足以下标准，则允许患有已知和治疗的脑转移患者：在完成脑照射或立体定向脑放射外科手术后至少6周，在临床上有改善或保持稳定的射线照相和临床稳定，至少6周几周。 （对于Olaparib + AZD6738 ARM 2；如果在开始研究药物前4周开始，患者的类固醇可能不超过10 mg/天）
• 接受过先前接受VEGF信号抑制剂的患者
• 归因于与Cediranib或Olaparib或AZD6738相似化学或生物学组成的化合物的过敏反应史
• 除非在冲洗期内停用（CYP3A4抑制剂为2周，而CYP3A4诱导剂为4周），否则接受CYP3A4强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者是不合格的。二氢吡啶钙通道阻滞剂可用于管理高血压。此外，禁止参与Olaparib + AZD6738 ARM的患者，与OATP1B1和PGP（P-糖蛋白）抑制剂或诱导剂的底物共同给药。
• 当前使用天然草药产品或其他互补替代药物（CAM）或“民间疗法”应在开始研究药物之前7天停止
• 在过去的5年中，患有伴随或先前侵入性恶性肿瘤的患者。患有有限治疗的阶段基底细胞或皮肤或癌的鳞状细胞癌的受试者符合条件
• 不受控制的流动性疾病包括但不限于高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描，正在进行或活跃感染或精神病疾病/社交情况，这些疾病在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上进行了广泛的间质双侧肺疾病
• 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级> = 2;左心室射血分数[LVEF] <50％，通过多门控采集[MUGA]扫描或超声心动图[Echo]）（仅用于手臂1 olaparib + Cediranib + cediranib + cediranib ）
• 在6-12个月内，心肌梗塞，中风或短暂性缺血性发作的史。当前状况需要同时使用抗心律失常或心律不足潜力的药物或生物制剂
• 高血压危机或高血压脑病的病史3年内

• 临床上显着的周围血管疾病或血管疾病（腹主动脉瘤（> 5 cm）或主动脉夹层）。如果已知的腹部主动脉瘤的史，直径> = 4 cm，则必须满足以下所有标准：

  • 在过去6个月内将需要进行超声（美国），以记录它= <5 cm
  • 患者必须无症状的动脉瘤
• 在开始Cediranib之前的28天内（允许经皮/内向型活检），一项主要的外科手术，开放活检或重大外伤性损伤。患者必须从任何重大手术的任何作用中恢复过来，手术伤口必须在开始治疗之前愈合
• 在开始研究药物之前，患者可能没有当前的肠道阻塞的迹象和/或症状，除非是临时事件（在<24小时内改善了[HRS]在医疗管理的情况下进行了改善）
• 入学前一个月的最后一个月内heasoptysis的病史或任何重大出血的病史
• 中央肺部病变的空气
• 入学前三个月内腹腔内脓肿。患有胃肠道穿孔史的患者。腹瘘的史将被认为是符合条件的，如果瘘管进行了手术修复，在开始治疗之前至少有6个月没有瘘管的迹象，并且患者被认为是瘘管的较低风险。
• 患者可能没有当前对静脉内（IV）水合或总肠胃外营养（TPN）的依赖性
• 患者可能具有暗示骨髓增生综合征（MDS）或急性骨髓性白血病（AML）的特征
• 根据研究人员的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病，主动出血临床，肾移植或主动感染的证据，包括任何患有乙型肝炎，丙型肝炎，丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者。不需要筛查慢性病
• 在治疗研究者认为的任何情况下，任何条件都会干扰研究产品的评估或对主题安全或研究结果的解释
• 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病的患者可能会干扰研究药物的吸收
• 事先接触AZD 6738和Cediranib
• 癫痫发作的患者

• 以下任何心脏标准：

  • 静息心电图（ECG）表明，由研究者判断（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，充血性心力衰竭，QT QT间隔QTCF（QTCF）培训> 450毫米蛋白质> 450毫米 - 毫米 - 毫米，> 450 milli-Second> 450 milli-Second>先天性长QT综合征或家族史的40岁以下猝死的家族史）
  • 静止ECG的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
• 有脑灌注问题的患者，例如，颈动脉狭窄
• 患有相对低血压（<100/60 mm Hg）或临床相关的体位性低血压（> = 20次每分钟的脉冲变化20次，血压降低> = 20 mm Hg的患者，与头晕，晕厥和模糊视力相关，从躺下或坐着站立）。不受控制的高血压需要临床干预
• 母乳喂养/哺乳/孕妇
• 先前的同种异体骨髓移植或双脐带血移植
• 在转移性环境中完成基于铂的化学疗法后的1个月内进行了进展或重复
• Olaparib + Cediranib的其他排除标准：患者可能没有凝血病或出血素质的证据。允许用于先前血栓栓塞事件的治疗性抗凝治疗。必须在入学前清楚地记录治疗性抗凝治疗的临床指示，并且必须与首席研究员（PI）进行讨论。鉴于Cediranib严重出血的风险增加，患者患有或等于2种抗脉动剂的患者，包括但不限于抗血小板药物（非甾体类抗炎药[NSAID] S/as averpidogin，Clopidogrel），Clopidogrel，Clopidogrel），肝素，低分子量肝素（LMWH），华法林和直接凝血酶抑制剂将被排除
• Olaparib + AZD6738的其他排除标准：诊断性共济失调的诊断
• 在开始研究治疗后3周内进行的重大手术，患者必须从任何重大手术的任何作用中恢复过来