• PFS [时间范围：从随机到第一个记录的肿瘤进展或由于任何原因而导致的肿瘤进展或死亡，以最多2年的评估者进行评估]
  PFS的治疗比较将在预定义的亚组中进行，包括激素受体状态以及内脏转移的存在/不存在和为每个亚组提供两侧的80％置信区间（CIS）。
• 是时候进行第一次有症状的骨骼事件（SSE）[时间范围：从随机分组到第一个SSE的时间，评估长达2年]
  将被定义为首次使用放射治疗来缓解骨骼症状，新的症状病理性椎骨或非椎骨骨折，脊髓压缩或与肿瘤相关的骨科手术干预。将使用Kaplan-Meier方法估算到SSE的时间分布，并使用分层对数秩检验进行治疗组之间的比较。
• 客观应答率[时间范围：从治疗开始到疾病进展，评估长达2年]
  根据RECIST 1.1，将定义为所有受试者的比例。
• 总生存期（OS）[时间范围：由于任何原因从随机分组到死亡的时间，评估长达2年]
  对数秩检验将用作比较治疗效果的主要分析，即使用的协变量是治疗组。 OS时间的分布将使用Kaplan-Meier产品限制方法估算。每个治疗组的中位OS时间为95％CIS。
• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：研究结束后最多30天]
  根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（CTCAE）版本5.0，将通过对所有与治疗相关的AE和临床感兴趣的AES和临床感兴趣的事件进行评估。拟议试验的3级或更高腹泻或便秘是ECI。不良事件将根据年级，总体和治疗部门总结为参与者的数量和百分比。所有导致停用，剂量修改和/或给药中断和/或药物治疗延迟的不良事件也将通过治疗组进行总结。
• Fludeoxyglucose F-18（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）响应[时间范围：最新的第4周期（每个周期= 28天）]
  将通过基线和第3周期后实体瘤中的PET响应标准（第3周期，第15天和第4周期，第1天的处理之间）来测量。将测量具有最大1.2-厘米直径的最大单肿瘤病变的峰值SUL（ROI）（Sulpeak）。在治疗前后，靶病变（最多5个最热病变）的最长直径和硫化（最多5个最热的病变）将被测量（Wahl等，2009）。珀西斯的肿瘤反应将总结为具有完全反应，部分反应，稳定疾病和进行性疾病的参与者的数量和百分比，并通过两侧80％CI进行治疗臂，并使用Fisher的精确测试进行了比较。

• PFS [时间范围：从随机到第一个记录的肿瘤进展或由于任何原因而导致的肿瘤进展或死亡，以最多2年的评估者进行评估]
  PFS的治疗比较将在预定义的亚组中进行，包括激素受体状态以及内脏转移的存在/不存在和为每个亚组提供两侧的80％置信区间（CIS）。
• 是时候进行第一次有症状的骨骼事件（SSE）[时间范围：从随机分组到第一个SSE的时间，评估长达2年]
  将被定义为首次使用放射治疗来缓解骨骼症状，新的症状病理性椎骨或非椎骨骨折，脊髓压缩或与肿瘤相关的骨科手术干预。将使用Kaplan-Meier方法估算到SSE的时间分布，并使用分层对数秩检验进行治疗组之间的比较。
• 客观应答率[时间范围：从治疗开始到疾病进展，评估长达2年]
  根据RECIST 1.1，将定义为所有受试者的比例。
• 总生存期（OS）[时间范围：由于任何原因从随机分组到死亡的时间，评估长达2年]
  对数秩检验将用作比较治疗效果的主要分析，即使用的协变量是治疗组。 OS时间的分布将使用Kaplan-Meier产品限制方法估算。每个治疗组的中位OS时间为95％CIS。
• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：研究结束后最多30天]
  根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（CTCAE）版本5.0，将通过对所有与治疗相关的AE和临床感兴趣的AES和临床感兴趣的事件进行评估。拟议试验的3级或更高腹泻或便秘是ECI。不良事件将根据年级，总体和治疗部门总结为参与者的数量和百分比。所有导致停用，剂量修改和/或给药中断和/或药物治疗延迟的不良事件也将通过治疗组进行总结。
• Fludeoxyglucose F-18（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）响应[时间范围：最新的周期4]
  将通过基线和第3周期后实体瘤中的PET响应标准（第3周期，第15天和第4周期，第1天的处理之间）来测量。将测量具有最大1.2-厘米直径的最大单肿瘤病变的峰值SUL（ROI）（Sulpeak）。在治疗前后，靶病变（最多5个最热病变）的最长直径和硫化（最多5个最热的病变）将被测量（Wahl等，2009）。珀西斯的肿瘤反应将总结为具有完全反应，部分反应，稳定疾病和进行性疾病的参与者的数量和百分比，并通过两侧80％CI进行治疗臂，并使用Fisher的精确测试进行了比较。

主要目标：

I.确定与单独的紫杉醇相比，RA 223二氯化（radium-223二氯化）和紫杉醇的组合是否可以改善无进展生存率（PFS）。

次要目标：

I.确定第一次有症状的骨骼事件的时间[SSE]（定义为放射治疗以缓解骨骼症状，新的症状性病理性椎骨或非椎骨骨折，脊髓压缩或肿瘤相关外科手术干预术）。

ii。测量客观响应率（ORR）。 iii。确定用紫杉醇的radium-223二氯化物的安全性。 iv。衡量总体生存（OS）。

探索性目标：

I.在恶性和正常组织上进行分子分析测定，包括但不限于整个外显子组测序（WES）和Messenger Ribonucleic（RNA）测序（RNASEQ），以：

ia。研究脱氧核糖核酸（DNA）修复基因中的分子改变是否与对镭223二氯化物的反应有关。

IB。研究三重阴性肿瘤中杂合性的丧失是否与对223二氯化物的反应有关。

ii。为了贡献从识别的生物测量到基因组数据共享（GDC）的遗传分析数据，这是一个注释良好的癌症分子和临床数据存储库，以进行当前和未来的研究；标本将用关键的临床数据注释，包括介绍，诊断，分期，摘要治疗以及如果可能的话。

iii。为了将总碱性磷酸酶，骨特异性碱性磷酸酶和血清骨钙素的水平变化与对镭223二氯化物治疗的反应。

iv。检查radium-223二氯化生物分布，并在每个骨转移性病变以及体内其他地方吸收剂量，包括使用剂量测定法的临界器官。

V.从全国儿童医院的实验治疗学临床试验网络（ETCTN）生物验证的患者获得的福尔马林固定，石蜡包裹（FFPE）组织，血液和核酸。

vi。探索有症状的不良事件（AE），以供每个治疗臂耐受性。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I：患者在第1、8和15天内在1小时内静脉内接受紫杉醇（IV），而RA ra ra ra 223二氯化IV在1分钟内1分钟1.用RARA RA 223二氯化治疗每223次二氯化治疗，每28天重复6个周期和治疗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，紫杉醇每28天重复一次。

ARM II：患者在第1、8和15天的1小时内接受紫杉醇IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每3个月每3个月进行2年。

• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 激素受体阳性乳腺癌腺癌
• 转移性乳腺癌
• 转移性HER2阴性乳腺癌
• 骨骼中的转移性恶性肿瘤
• 转移性三阴性乳腺癌
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8

• 药物：紫杉醇
  给定iv
  其他名称：

  • Anzatax
  • asotax
  • Bristaxol
  • Praxel
  • 紫杉醇
  • 紫杉醇Konzentrat
• 辐射：RARA RA 223二氯化
  给定iv
  其他名称：

  • α
  • 海湾88-8223
  • Bay88-8223
  • 辐射223二氯化
  • RA-RA-223二氯化物
  • radium-223二氯化物
  • Xofigo

• 实验：臂I（紫杉醇，RA ra ra 223二氯化物）
  患者在第1、8和15天以1小时的时间在1小时内接受紫杉醇IV，RA 223二氯化物IV在第1分钟的1分钟内接受1分钟1分。Aradiumra 223二氯化物的治疗每223天每28天重复一次，用于6个周期，并用紫杉醇每28天重复一次治疗。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：紫杉醇
  • 辐射：RARA RA 223二氯化
• 主动比较器：ARM II（紫杉醇）
  患者在第1、8和15天内在1小时内接受紫杉醇IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。
  干预：药物：紫杉醇

纳入标准：

• 由TC-99M（99mtc）骨闪烁图和/或计算机断层扫描（CT）鉴定出两个或多个骨转移的转移性乳腺癌的男性或男性，至少必须通过先前的放射治疗来治疗这些骨骼病变中的至少一种。
• 乳腺癌的诊断必须在组织学或细胞学上得到证实
• 允许患有非骨转移的患者（除骨转移）
• 根据美国病理学家指南标准的美国临床肿瘤学会，HER2阴性疾病患者（HER2阴性[IHC] [IHC]或原位杂交[FISH]比率[FISH]比率[FISH]比率（Hammond等，2010； Wolff等。 ，2013年）。激素受体阳性（雌激素受体[ER]阳性和/或孕激素受体[PR]阳性）以及三阴性（ER阴性，Pr-Pr-阴性和HER2的过度表达）可能会纳入乳腺癌。激素受体状态将在当地机构确定。 ER和PR负性将被定义为IHC的肿瘤染色<1％
• 患者必须有资格接受紫杉醇治疗以治疗其乳腺癌。在转移性环境中，患有激素受体阳性疾病的患者应在至少一条先前的激素治疗和CDK4/6抑制剂上进展（除非患者对使用这些药物具有禁忌症或无法忍受的毒性）。允许先前的放射和化学疗法治疗转移性乳腺癌
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <<1.5 x正常的机构上限（ULN）（吉尔伯特氏病患者<3 mg/dl除外）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸酶[sgpt]）= <3 X = <3 x机构ULN（= <5 x = <5 x）
• 肌酐= <1.5 x机构紫外线或肾小球过滤率（GFR）> = 40 ml/min/min/1.73 m^2
• 血红蛋白> 10 g/dl
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗患者，可在6个月内进行无法检测到的病毒载量
• 对于有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指出，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是不可检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果通过临床检查或脑成像（磁共振成像[MRI]或CT扫描）确定，则允许患有无症状，治疗的脑转移患者，至少在中枢神经系统（CNS）导向治疗后至少4周没有进展的患者。 ）在筛查期间
• 具有自然病史或治疗的先前或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估的患者。在过去三年内需要治疗的其他主动恶性肿瘤的病史或不允许骨髓发育不良（例如骨髓发育不全）（MDS）
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了获得这项研究的资格，患者应为2B类或更高
• 需要同时使用双膦酸盐或地诺单抗（除非医学禁忌症，例如低钙症或关注颌骨的骨坏死）。如果尚未使用骨骼修饰剂，患者必须在开始治疗开始前一个月内开始这种治疗
• radium-223二氯化物对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知本试验中使用的α发射放射性药物以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的妇女必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法的生育控制方法；戒指）在研究进入之前，在研究参与期间以及最后一个剂量后至少6个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。绝经前受试者以及具有LH-RH激动剂/拮抗剂的卵巢辐射或伴随治疗的受试者必须进行负妊娠试验，并同意按照其治疗医生的建议使用适当的避孕方法。性活跃的育儿潜力受试者，其男性伴侣必须同意在治疗期间，最后一次剂量radium-223 Dichloride（2）同时使用的2种可靠且可接受的避孕方法：a）屏障方法例如a）带有精子剂的避孕套（雄性或女性），或b）隔膜或宫颈帽与精子剂，并与高效的非荷尔蒙性先验方法（例如 - 局内装置）结合使用。接受或参加此方案的男性还必须同意使用足够的避孕措施，而在研究期间，在研究期间，在研究期间，以及在完成后六个月后，不使用精子
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
• 在辐射223二氯化物开始之前的2年内，在转移性环境中没有先前的紫杉醇。在辐射223二氯类启动前6个月内，佐剂或新辅助设置中没有先前的紫杉醇。

排除标准：

• 外周神经病> 1级患者
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件中恢复过的患者（AES），除非脱发
• 在治疗前4周内进行了化学疗法或检查点抑制剂的免疫疗法的患者。在治疗前2周内接受放射治疗或激素治疗的患者被排除在外。对于研究入学之前的试验疗法患者，需要在开始辐射223二氯化物之前先前管理的研究剂的半衰期的6倍。
• 先前用放射性核素（例如锶，sam，rhenium，radium）治疗
• 接受任何其他研究剂的患者。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）的疫苗接种以及治疗活性冠状病毒病2019（COVID-19）感染所需的任何疗法
• 过敏反应的史归因于与radium-223二氯化物的类似化学或生物学成分的化合物或研究中使用的其他药物
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为辐射-223二氯化剂是一种发射α颗粒的放射性药物剂，其潜力可能会产生致命性或流型剂的作用。因为有未知但潜在的AE在疗养婴儿接受辐射223二氯化治疗的护理婴儿中的潜在风险，因此，如果母亲接受了赖氏223二氯化物治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
• 迫在眉睫的/已建立的脊髓压缩，重量轴承骨骼的病理骨折或具有软组织成分的骨骼病变，除非在试验前接受放射线和/或手术的适当治疗
• 先前的半体体外部放疗
• 患者不得有需要全身治疗的主动感染

• 患者不得使用免疫抑制药物= <7天的注册，但以下除外：

  • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇= <10 mg/天的泼尼松或同等学历
  • 类固醇作为高敏反应的预性（例如，CT扫描预科）
• 克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者
• QT/校正QT间隔（QTC）间隔的基线延长显着的患者（例如，使用Fridericia的QT校正配方反复证明QTC间隔> 480毫秒> 480毫秒[MS]）（CTCAE 1级）
• 具有扭转扭转扭转型危险因素病史的患者（TDP）（例如心力衰竭，低钾血症，长QT综合征家族史）
• 延长QT/QTC间隔的伴随药物的使用
• 预期寿命<6个月