• 客观响应率（ORR）[时间范围：大约2年]
  ORR被定义为基线可测量疾病患者的比例，这些患者具有确认的反应，如实体瘤的反应评估标准所评估的（recist 1.1）。肿瘤的重新评估应通过用于建立基线肿瘤测量的相同方法进行。
• 前列腺特异性抗原（PSA）反应[时间范围：大约2年]
  PSA确认的响应定义为从基线到最低基线的PSA水平降低≥50％的参与者比例的比例，在基线后至最低的PSA结果，测量了两倍，至少由前列腺癌工作组3个标准（PCWG3）相距至少3周（PCWG3） ）。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：大约2年]
  ORR被定义为基线可测量疾病患者的比例，这些患者具有确认的反应，如实体瘤的反应评估标准所评估的（recist 1.1）。必须通过与建立基线肿瘤测量的相同方法进行重新评估。
• 前列腺特异性抗原（PSA）反应[时间范围：大约2年]
  PSA确认的响应定义为从基线到最低基线的PSA水平降低≥50％的参与者比例的比例，在基线后至最低的PSA结果，测量了两倍，至少由前列腺癌工作组3个标准（PCWG3）相距至少3周（PCWG3） ）。

• 六个月[时间范围：六个月]在六个月内无进展生存（PFS）
  使用RECIST 1.1（软组织病变）和PCWG3（骨骼病变）中描述的评估方法，在6个月内生存和放射学进展的患者比例在6个月内的比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：在整个研究过程中（长达2年）]
  响应持续时间（DOR）定义为在没有疾病进展的情况下首次记录的响应日期到记录的进展或死亡日期的时间。
• 总生存期（OS）[时间范围：在整个研究中（长达大约2年）]
  总体生存定义为首先剂量之日起的时间长度，直到因任何原因而导致死亡日期。
• Durvalumab抗药物抗体（ADA）[时间框架：对于模块1，将评估ADA的剂量前第一天的1、2、4、7、7和90天后的剂量1、2、4、7和90天。对于第3个模块，将在最后剂量后1、3、7和90天的剂量前第一天评估ADA。每个周期是28天。这是给出的
  将确定存在抗药物抗体（ADA）患者的比例。
• OLECLUMAB抗药物抗体（ADA）[时间框架：模块2：ADA被评估第1天循环0、1、3、5，每12周后每12周，以及最后一次剂量后90天。模块3：ADA被评估第1天1、3、5，每12周后，及最后剂量后90天。周期0是14天，其他周期为28天。这是给出的
  将确定存在抗药物抗体（ADA）患者的比例。
• AZD4635的最小稳态血浆浓度（COTROUGH）。 [时间范围：循环1、3、5和7的第1天。每个周期为28天。这是给出的
  输注前血浆浓度将在循环1、3、5和7的第1天确定。
• 发生不良事件的患者比例[时间范围：在整个研究中（长达2年）]
  安全性和耐受性将通过评估不良事件（AE）的严重程度和比例来判断（AES），身体检查发现中异常的评估，生命体征，临床化学和血液学。
• 发生严重不良事件的患者比例[时间范围：在整个研究中（长达2年）]
  安全性和耐受性将通过评估严重不良事件（SAE）的严重程度和比例来判断，对体格检查发现，生命体征，临床化学和血液学评估的评估。

• 六个月[时间范围：六个月]在六个月内放射性进展生存期（PFS）
  使用RECIST 1.1（软组织病变）和PCWG3（骨骼病变）中描述的评估方法，在6个月内生存和放射学进展的患者比例在6个月内的比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：在整个研究过程中（长达2年）]
  响应持续时间（DOR）定义为在没有疾病进展的情况下首次记录的响应日期到记录的进展或死亡日期的时间。
• 总生存期（OS）[时间范围：在整个研究中（长达大约2年）]
  总体生存定义为首先剂量之日起的时间长度，直到因任何原因而导致死亡日期。
• Durvalumab抗药物抗体（ADA）[时间框架：抗毒剂抗体（ADAS）将评估最后剂量后1、2、4、7和90天的剂量前第一天。每个周期是28天。这是给出的
  将确定存在抗药物抗体（ADA）患者的比例。
• OLECLUMAB抗药物抗体（ADA）[时间框架：抗毒剂抗体（ADA）将在周期的第1天（1、3、5＆之后的每12周）的第1天进行评估最后剂量。每个周期是28天。这是给出的
  将确定存在抗药物抗体（ADA）患者的比例。
• AZD4635的最小稳态血浆浓度（COTROUGH）。 [时间范围：循环1、2、4和7和7和90天的第1天（最多260天）。每个周期是28天。这是给出的
  输注和输注的血浆浓度将在循环1和4的第1天确定。仅在循环2和7的第1天仅确定输注前浓度。
• 发生不良事件的患者比例[时间范围：在整个研究中（长达2年）]
  安全性和耐受性将通过评估不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的严重程度和比例来判断，并评估身体检查发现中异常情况，生命体征，临床化学，血液学和凝结参数以及凝结参数以及尿液分析参数。
• 发生严重不良事件的患者比例[时间范围：在整个研究中（长达2年）]
  安全性和耐受性将通过评估不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的严重程度和比例来判断，并评估身体检查发现中异常情况，生命体征，临床化学，血液学和凝结参数以及凝结参数以及尿液分析参数。

这是一项针对前列腺癌患者的开放标签II期模块化研究，该研究将评估AZD4635与其他治疗臂中其他治疗剂的安全性，功效和耐受性（称为模块）。

要研究的组合包括：1）模块1：AZD4635加杜瓦卢马布； 2）模块2：AZD4635加上oleclumab; 3）模块3：AZD4635加杜瓦卢马布和oleclumab。

该协议可以修改以包括其他组合。

这是一项针对前列腺癌患者的开放标签II期模块化研究，该研究将评估AZD4635与其他治疗臂中其他治疗剂的安全性，功效和耐受性（称为模块）。

要研究的组合包括：1）模块1：AZD4635加杜瓦卢马布； 2）模块2：AZD4635加上oleclumab; 3）模块3（如果执行）：AZD4635加杜瓦卢马布和oleclumab。该协议可以修改以包括其他组合。

所有患者将使用交互式Web响应系统（IWRS）分配给模块。当患者符合目前正在招募的两个或多个模块的资格标准时，将发生随机分组。如果患者仅符合当前招募模块的标准，则将分配给该模块而不会随机分配。

临床研究的主要目的是通过以下方式评估每种组合疗法的疗效：1）评估可测量疾病患者的客观反应率（ORR）[应答由实体瘤的反应评估标准确定（Recist 1.1）] ; 2）评估PSA确认的每种组合疗法的答复率（PSA确认的响应率定义为参与者的比例，其PSA水平降低了≥50％的≥50％，从基线到最低的基线后PSA结果，测得的两次，在前列腺癌工作组3标准PCWG3至少相隔3周。

安全终点包括评估不良事件和严重的不良事件，身体检查，生命体征以及临床化学/血液学参数的收集

每个模块中将有大约30个PSA评估患者，并且每个模块中的基线时至少有20名患者将患有可恢复的可测量疾病。如果分别对PSA和/或ORR的任何必需的患者分别用于PSA反应或肿瘤反应，则可以根据赞助商的酌情决定权来替换它们。

• 前列腺癌
• 转移性castration-耐药前列腺癌（MCRPC）

• 药物：AZD4635
  胶囊
• 药物：oleclumab
  olclumab作为稀释后输注的解决方案。该溶液在25 mM组氨酸/组氨酸HCl，240 mM蔗糖，0.03％（w/v）多溶去膜80中含有50 mg/ml olclumab。
  其他名称：Medi9447
• 药物：Durvalumab
  Durvalumab将作为稀释后输注的解决方案提供。该溶液中含有50 mg/mL杜瓦卢马布，26 mM组氨酸/组氨酸HCL，275 mM海藻糖二氢酸盐和0.02％（w/v）多渗透味80。
  其他名称：imfinzi

• 实验：模块1

  模块1将研究AZD4635与Durvalumab结合使用的安全性，功效和耐受性，用于转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者的护理后治疗标准。在模块1中，将招募大约30名患者，并将从大约15名患者中获得活检，以评估基线和用AZD4635治疗后的肿瘤微环境。

  患者将接受AZD4635 75 mg PO QD单一疗法2周（周期0）。从周期1开始，Durvalumab 1500 mg IV Q4W将添加到连续的AZD4635剂量中。

  干预措施：

  • 药物：AZD4635
  • 药物：Durvalumab
• 实验：模块2

  模块2将研究AZD4635与Oleclumab结合使用的安全性，功效和耐受性，用于转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者的护理后治疗标准。在模块2中，将招募大约30名患者，并从大约15名患者中获得活检，以评估基线时肿瘤微环境，并在用AZD4635加上oleclumab治疗后。

  此后，患者将接受剂量的AZD4635 75毫克PO QD和Oleclumab 1500 mg IV Q2W，此后4W剂量和Q4W。在AZD4635 50 mg剂量上开始治疗的患者将继续使用该剂量。 Oleclumab的第一个剂量将从周期0天开始。对于周期1，将在第1天和第15天进行oleclumab。对于第2周期及以后，将在每个循环的第1天的第1天进行oleclumab。

  干预措施：

  • 药物：AZD4635
  • 药物：oleclumab
• 实验：模块3

  模块3将研究AZD4635与Durvalumab和Oleclumab结合使用的安全性，功效和耐受性，在护理后的转移性抑制抗性前列腺癌（MCRPC）患者中。在第3个模块中，将招募大约30名患者，并从大约15名患者中获得活检，以评估基线时肿瘤微环境和AZD4635治疗后。

  患者将在第1天接受初始剂量的AZD4635 75毫克PO QD，Durvalumab 1500 mg IV输注和Q4W，然后在前4剂和Q2W中获得Oleclumab 1500 mg Q2W和Q4W。第一剂量的Durvalumab仅在周期1中延迟2周。对于周期2及以后，将在每个周期的第1天进行杜瓦卢马布。 Oleclumab的第一个剂量将从周期0天开始。对于周期1，将在第1天和第15天进行oleclumab。对于第2周期及以后，将在每个循环的第1天的第1天进行oleclumab。

  干预措施：

  • 药物：AZD4635
  • 药物：oleclumab
  • 药物：Durvalumab

所有模块中所有患者的纳入标准：

1. 在任何强制性研究的特定程序，采样和分析之前
2. 签署ICF时，患者必须年龄≥18岁
3. 患者必须患有组织学或细胞学确认的前列腺癌
4. 患者以前必须接受并在护理标准治疗（IES）上进行进展
5. 患者必须能够提供档案肿瘤组织样品。如果没有档案肿瘤组织，则需要进行新鲜肿瘤活检的组织。
6. 除非有足够的配对样品进行分析，否则所有患者将被要求具有可安全入学的疾病部位，以进行活检（配对）。除非临床禁忌症，否则可及可及性病变定义为可生物检测的病变（在筛查时），可重复活检（在AZD4635治疗2周后）。配对活检的提供将受到密切监测，以确保招募所需的可生物可生活患者数量，并且研究人员始终意识到这一要求。
7. 患有可测量疾病的患者必须至少有1个记录在骨扫描或计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）扫描的病变，可以遵循以进行反应，适合重复测量或患有不可估量的患者疾病必须具有可测量的PSA≥1.0ng/ml，如​​果确认的上升是进展的唯一迹象（不包括小细胞癌）8东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1，在前2周没有临床恶化到28天的筛查期，并且可能能够完成至少12周的治疗。

9.能够吞咽和保留口服药物。 10.必须具有至少12周的预期寿命11.筛查时体重≥35kg 12.愿意遵守研究治疗特定的避孕措施要求：患者必须在手术上无菌或使用可接受的避孕方法（定义为屏障在研究期间（从签名ICF签名的时间）以及最后一次剂量AZD4635之后的3个月，方法与杀精子剂结合使用），以防止女性伴侣怀孕。男性患者在治疗后24周不得捐赠或银行精子。

模块1、2和3的纳入标准：

1. 患者必须具有组织学或细胞学确认的转移性castrate抗性前列腺癌。患者可能患有仅骨转移性疾病。
2. 患者必须进行甲切除术或进行黄体生成激素释放激素激素（LHRH）激动剂或睾丸激素<50 ng/dl的拮抗剂治疗，并同意在研究期间继续进行LHRH激动剂或拮抗剂治疗。
3. 患者必须先前接受并在≥2行的MCRPC的全身治疗行中接受并进行进展，包括第二代激素剂（例如，阿比里特酮，恩扎拉塔胺或apalutamide）

4. 患者必须有MCRPC的证据，该证据在筛查前6个月内进行以下一项：

   1. PSA进展由至少2个上升的PSA水平定义，每次评估之间的间隔≥1周，其中筛选时的PSA值应≥1.0ng/ml。
   2. 基于RECIST版本1.1标准，有或没有PSA进展的标准，放射线疾病进展。
   3. 骨的放射学疾病进展定义为有或没有PSA进展的骨扫描上2个或更多新的骨骼病变的出现。

所有模块中所有患者的排除标准：

1. 除了以下情况以外，其他主要侵入性恶性肿瘤的病史或存在是：以治疗方法治疗的恶性肿瘤，并且在第一次剂量的研究药物之前没有已知的活性疾病≥2年，并且复发的潜在风险较低；没有疾病的证据，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna；没有疾病的证据，经过充分治疗的癌；监测下的局部非侵入性原发性癌
2. 难治性恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病或以前的明显小肠切除，这将排除足够的AZD4635吸收。
3. 以前未经处理的脑转移。如果至少在21天前完成治疗，则接受了脑转移辐射或手术的患者，并且没有证据表明CNS疾病进展或轻度神经系统症状。
4. 除脱发，淋巴细胞减少和甲状腺功能减退症外，先前疗法的任何未解决的毒性大于国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI CTCAE V5.0级），在开始研究治疗时
5. 先前≥3级的患者，严重或威胁生命的免疫介导的反应，抗PD-1，抗PD-L1或其他免疫肿瘤疗法。
6. 在过去三个月中
7. 患者必须具有正常的或良好控制的血压（<150/90），有或没有当前的降压治疗。如果有诊断或高血压病史，患者必须对降压药的血压充分控制，这是在入学前1周内由医学专家在临床环境中进行的2种血压测量所证明的。高血压药物的患者必须愿意并且能够测量和记录血压读数两次，每天至少3周。
8. 根据调查员或医疗监测仪的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括主动出血糖尿病或活性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史，身体检查和放射线检查结果，以及与本地实践测试， ），丙型肝炎病毒[已知阳性HBV表面抗原（HBSAG）]，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体阳性）或活性乙型肝炎。丙型肝炎核心抗体[抗HBC]和HBSAG的不存在）符合条件。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。不需要筛查慢性条件。
9. 主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎，克罗恩病]，憩室炎，腹腔疾病，全身性狼疮红斑，韦根纳综合症，韦格纳综合症，肌无力在治疗开始之前的三年中，自身免疫性肾炎或肾病等。以下是该标准的例外：a）白癜风或脱发，b）甲状腺功能亢进症（例如，hashimoto病后）在替代激素上稳定，c）牛皮癣或湿疹不需要用于疾病控制的全身治疗，d）单独使用饮食控制。 。
10. AZD4635或任何其他A2AR拮抗剂的先验/伴随治疗。
11. 持续的皮质类固醇使用，以高于生理替代疗法的剂量。以下是此标准的例外：a）使用鼻内，吸入的，局部性的异甾醇固醇，局部类固醇注射（例如关节内注射），b）允许使用类固醇作为高敏反应（例如CT扫描预性）的类固醇，c）皮质类固醇的生理剂量低于泼尼松或同等的10 mg/天。
12. 必须观察到在先前治疗结束到第一次剂量的研究药物之间的以下间隔：a）抗癌治疗：≥21天或5个半衰期（以较短的为准）研究药物。在这种药物的最后剂量和研究药物的第一个剂量之间，必须至少需要7天的时间。 （例外：维持睾丸激素水平（˂50ng/dl）需要雄激素 - 剥夺治疗），b）同时使用激素用于非癌症相关疾病（例如，可接受糖尿病和激素替代疗法的胰岛素）是可接受的。
13. 大手术（由医疗监测仪定义，不包括血管通道的放置），在研究治疗的第4周内。
14. 在研究治疗的第7天内，较小的手术程序（由医疗监测仪定义）。
15. 患者正在接受药物或其他已知是敏感的乳腺癌耐药性蛋白（BCRP）或有机阴离子转运蛋白1（OAT1）底物或CYP1A2的有效抑制剂/诱导剂，这些抑制剂/诱导剂无法在整个剂量之前2周停药该研究直到最后一次剂量的AZD4635。
16. 与另一种A1R拮抗剂的伴随药物会增加癫痫发作的风险（例如，茶碱，氨基氨叶素）。
17. 硝酸或丝裂霉素C在第一次剂量治疗后6周内
18. 香豆素正在进行治疗
19. 在研究药物的第一个剂量之前30天内收到活衰减的疫苗
20. 在整个研究过程中不允许草药制剂/药物，包括但不限于：圣约翰·沃特（St. John's Wort），卡瓦（Kava），埃菲德拉（Ephedra）（马黄），银杏鸟，脱氢表雄酮，尤希姆贝，锯棕榈和人参。患者应在第一次剂量的AZD4635之前7天停止使用这些草药。可以同意例外，但必须提前审查情况。
21. 放射疗法在4周内具有广泛的辐射领域，或放射治疗有限的放射疗法，在研究治疗的第一次剂量的2周内进行抑制。
22. 参加另一项治疗临床试验。 （例外：允许患者参加研究成像或非惯例研究。）
23. 对AZD4635的过敏史或具有类似化学结构或类似于AZD4635的药物的药物。

24. 以下任何心脏标准：

    • 从3个ECG获得的平均静止校正QT间隔（QTCF）> 470毫秒
    • 静止ECG的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
    • 与已知QT间隔延长的任何伴随药物。可以与医疗监护仪或赞助商讨论已知延长QT间隔的药物的患者进行研究批准。
    • 射血分数<55％或机构标准正常的下限

25. 如以下任何实验室值所证明的，骨髓储备不足或器官功能：

    • 绝对中性粒细胞计数<1.5 x10⁹/l
    • 血小板计数<100 x10⁹/l
    • 血红蛋白<9.0 g/dl
    • 如果没有可证明的肝转移酶，则丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常上限（ULN）的2.5倍或在肝转移存在下ULN> 5倍
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5倍ULN，如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下ULN> 5倍
    • 总胆红素（TBL）> 1.5倍ULN
    • 肌酐> 1.5倍ULN与肌酐清除率<50 ml/min（由Cockcroft和Gault方程计算或计算）；仅当肌酐> 1.5倍ULN时，才需要确认肌酐清除率。
26. 参与研究的计划和/或行为（适用于Astrazeneca的工作人员及其代表和/或研究地点的员工）。
27. 研究人员或医疗监测员的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
28. 参与另一项临床介入研究，或者患者在本研究中至少已经接受了一剂研究药物

模块1的排除标准：

1. 事先接触免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1和抗PD-L2抗体，不包括治疗性抗癌疫苗。
2. 主动原发免疫缺陷的病史。
3. 主动感染包括结核病（临床评估，包括临床病史，身体检查和射线照相检查结果以及与局部实践一致的结核病测试）

模块2的排除标准：

1. 事先收到任何免疫介导的疗法，包括但不限于其他抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1抗体以及靶向CD73，CD39或腺苷受体的剂，不包括治疗抗癌疫苗。
2. 对任何人类伽马球蛋白治疗的过敏或过敏反应史的过敏或反应的已知史。
3. 过去三个月内静脉血栓形成的历史。

模块3的排除标准：

1. 事先收到任何免疫介导的疗法，包括但不限于其他抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1抗体和靶向CD73，CD39或腺苷受体的抗体，不包括治疗抗癌疫苗
2. 主动原发免疫缺陷的病史
3. 主动感染包括结核病（临床评估，包括临床病史，身体检查和射线照相检查结果以及与局部实践一致的结核病测试）
4. 对Oleclumab配方的任何成分的过敏或反应的已知历史或过敏反应史对任何人类γ-球蛋白疗法
5. 过去3个月内静脉血栓形成史