• 肠道屏障的渗透性和炎症 - Zonulin血液浓度[时间范围：32周]
  齐原蛋白的血液浓度
• 肠道屏障通透性和炎症 - 针对Zonulin的免疫球蛋白（IG）[时间范围：32周]
  免疫球蛋白针对Zonulin
• 肠道渗透性和炎症 - CRP [时间范围：32周]
  C反应蛋白
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 扎通蛋白的粪便浓度[时间范围：32周]
  粪便的浓度
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 钙染色素的血液浓度[时间范围：32周]
  钙卫蛋白的血液浓度
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 钙骨蛋白钙蛋白酶浓度[时间范围：32周]
  钙钙蛋白酶的粪便浓度
• 粪便菌群组成[时间范围：32周]
  16S rRNA测序
• 短链脂肪酸（SCFA）[时间范围：32周]
  评估粪便中短链脂肪酸（气相色谱）
• 心脏代谢状态 - 脂质参数[时间范围：32周]
  脂质参数
• 心脏代谢状态 - 体重指数[时间范围：32周]
  体重指数（BMI）
• 心脏代谢状态 - 血压[时间范围：32周]
  血压
• 心脏代谢状态 - 心率[时间范围：32周]
  心率测量
• 心脏代谢状态-HBA1C [时间范围：32周]
  血红蛋白A1C（HBA1C）
• 氧化应力标记 - SOD [时间范围：32周]
  超氧化物歧化酶
• 氧化应力标记-GPX [时间范围：32周]
  谷胱甘肽过氧化物酶
• 氧化应激标记 - CAT [时间范围：32周]
  谷胱甘肽过氧化氢酶
• 氧化应力标记-GR [时间范围：32周]
  谷胱甘肽还原酶
• 氧化应力标记 - TOC [时间范围：32周]
  总氧化能力
• 氧化应力标记-LHP [时间范围：32周]
  脂质氢过氧化物
• 氧化应力标记-LPS [时间范围：32周]
  脂蛋白浓度
• 氧化应力标记-PSH [时间范围：32周]
  蛋白质磺胺浓度
• 氧化应激标记-MDA [时间范围：32周]
  丙二醛浓度
• 氧化应力标记-GSH [时间范围：32周]
  谷胱甘肽浓度
• 氧化应力标记-TAS [时间范围：32周]
  总抗氧化状态

• 肠道屏障的渗透性和炎症 - Zonulin血液浓度[时间范围：32周]
  齐原蛋白的血液浓度
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 针对Zonulin的Ig [时间范围：32周]
  免疫球蛋白针对Zonulin
• 肠道渗透性和炎症 - CRP [时间范围：32周]
  C反应蛋白
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 扎通蛋白的粪便浓度[时间范围：32周]
  粪便的浓度
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 钙染色素的血液浓度[时间范围：32周]
  钙卫蛋白的血液浓度
• 肠屏障的渗透性和炎症 - 钙蛋白钙蛋白酶的脚步浓度[时间范围：32周]
  钙钙蛋白酶的粪便浓度
• 粪便菌群组成[时间范围：32周]
  16S rRNA测序
• 短链脂肪酸（SCFA）[时间范围：32周]
  评估粪便中短链脂肪酸（气相色谱）
• 心脏代谢状态 - 脂质参数[时间范围：32周]
  脂质参数
• 心脏代谢状态-BMI [时间范围：32周]
  体重指数（BMI）
• 心脏代谢状态-BP [时间范围：32周]
  血压
• 心脏代谢状态-HR [时间范围：32周]
  心率测量
• 心脏代谢状态-HBA1C [时间范围：32周]
  血红蛋白A1C（HBA1C）
• 氧化应力标记 - SOD [时间范围：32周]
  超氧化物歧化酶
• 氧化应力标记-GPX [时间范围：32周]
  谷胱甘肽过氧化物酶
• 氧化应激标记 - CAT [时间范围：32周]
  glupathione过氧化氢酶
• 氧化应力标记-GR [时间范围：32周]
  谷胱甘肽还原酶
• 氧化应力标记 - TOC [时间范围：32周]
  总氧化能力
• 氧化应力标记-LHP [时间范围：32周]
  脂质氢过氧化物
• 氧化应力标记-LPS [时间范围：32周]
  脂蛋白浓度
• 氧化应力标记-PSH [时间范围：32周]
  蛋白质磺胺浓度
• 氧化应激标记-MDA [时间范围：32周]
  丙二醛浓度
• 氧化应力标记-GSH [时间范围：32周]
  谷胱甘肽浓度
• 氧化应力标记-TAS [时间范围：32周]
  总氨氧化剂状态

二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）的一线药物，可能会导致剂量依赖性不良副作用，例如腹泻，腹痛，恶心或腹胀，可能会影响多达20％的用这种药物治疗的患者。对二甲双胍治疗的患者胃肠道不耐受的机制知之甚少。关于该主题的研究数量增加，数据越来越多，即二甲双胍治疗与肠道细菌组成的变化有关。在其他药物中，二甲双胍还导致产生微生物群的短链脂肪酸（SCFA）富集，从而对人类代谢状态产生积极影响。

已经表明，二甲双胍的治疗作用取决于微生物群，二甲双胍在人类中的主要作用部位是肠道。还众所周知，T2DM患者通常显示出肠道营养不良的证据，然后改变肠道屏障的改变，导致肠道通透性增加和炎症状态升高。

因此，据推测，通过肠道菌群介导的二甲双胍的多功能效应不仅是其治疗作用的原因，而且是由于其不良的消化症状而造成的。

益生菌被定义为“活体生物，在足够量的量中给予宿主的健康益处”，可能有可能调节肠道细菌组成。这就是为什么研究者假设它也可能会降低与二甲双胍使用相关的不良影响的强度。

研究人员选择了SANPROBI屏障多应变益生菌，因为它与细菌菌株和数量相同，与Ecologic®屏障相同，这在体外研究中已被证明以改善肠道上皮屏障的功能。还表明，肥胖的绝经后妇女的生态障碍中包括的菌株为期12周，改善了肠道屏障通透性标志物（脂多糖）和心脏代谢危险因素（腰部，脂肪质量，脂肪质量，皮下脂肪，皮下脂肪，尿酸，尿酸，总胆固醇，甘油，甘油，甘油，甘油，尿酸脂肪，脂肪量） - 密度脂蛋白胆固醇，葡萄糖，胰岛素和稳态模型评估 - 胰岛素抵抗（HOMA -IR）。

二甲双胍的最佳每日剂量被认为是2000 mg，但是二甲双胍不耐受的患者无法达到该靶剂量。参加这项研究是二甲双胍不耐受的。二甲双胍不耐受的患者被定义为因胃肠道不适而无法用二甲双胍每日剂量超过1500 mg治疗的患者。患者的二甲双胍不耐受评估将以问卷调查（根据Laura J. Mc Creight等人改编）。患者将填写有关与二甲双胍相关的胃肠道症状的调查表，他们不耐受，并且在每天耐受的二甲双胍剂量减少时（接受患者接受胃肠道症状，他们接受的胃肠道症状）。 Sanprobi屏障益生菌/安慰剂将进行管理，并且在研究期间在某些时间点使用上述问卷，将对胃肠道症状进行反复评估。如下所述，患者将建议增加二甲双胍的每日剂量。在某些探视时，患者将经过测量肠道通透性（血液和粪便齐原蛋白免疫酶测试）的测试。炎症状态将通过测量血液C反应蛋白（CRP）以及血液和粪便钙染色素来评估。 Zonulin是一种内源性蛋白酶，该浓度提供有关肠细胞之间紧密连接状况的信息，并已被用于肠道通透性的标记。钙染色素，占人类嗜中性粒细胞中可溶性胞质蛋白的60％。另外，它发生在单核细胞，巨噬细胞和上皮细胞中。因此，粪便和血清钙骨蛋白含量可能与胃粘膜和肠粘膜迁移的中性粒细胞的数量成正比，并且可能与胃肠道炎性疾病有关。钙特染色素已被广泛用于当代临床实践中，以监测肠粘膜的炎症。 CRP血液浓度是炎症的标志。此外，将收集粪便样品进行微生物分析（16S核糖核糖酸（RRNA）测序），将收集用于氧化应激参数，HBA1C，脂肪图和丙氨酸氨基转移酶活性的血液样本。氧化应激是氧化平衡的干扰，与2型糖尿病有关，并与不良健康作用有关，包括肠道菌群和血管内皮的改变。益生菌已经被证明可以改变肠道菌群，其使用可能会对氧化应激参数产生有益的作用。这将是32-周，前瞻性，单一中心，随机，双盲，交叉研究，包括10个现场访问和4个电话联系。

访问1.书面知情同意书参加研究和病史收集。

访问2-个月0。随机访问。 （访问后的3±1天内）禁食状态。血压，心率，体重指数（BMI）测量，腰围比（WHR）。

针对Zonulin，conprotectin，CRP，HBA1C，血红蛋白（HGB），红细胞（RBC），白细胞（WBC），血小板计数（PLT），肌酐，肌酐，脂肪图，丙氨酸氨基氨基植物（Alnanine氨基异丙酶（Alt）活性（Alanine氨基植物（Alt）活动）和氧化应激参数（抗氧化剂酶：超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）； Catalase（Cat）；谷胱甘肽还原酶（GR），自由基损伤指标，脂质和蛋白质自由的自由度损伤指标：总氧化能力（TOC）； TOC）；脂质氢过氧化物（LHP）；脂肪霉素（LPS） - 红细胞的血清和裂解液；磺胺蛋白（PSH）的浓度；雄醛（MDA）浓度（MDA）浓度 - 血清 - 血清和红细胞裂解;系统：血浆的总抗氧化能力（TAC）（总抗氧化剂状态（TAS））。

用于微生物分析的粪便收集，短链脂肪酸，Zonulin和calprotectin浓度。

胃肠道症状问卷管理。使用置换方法随机分配给益生菌/安慰剂组。建议患者在早上消耗2个胶囊，晚上2个胶囊。将有两组益生菌/安慰剂产品，即“ A”和“ B”。访问2中将随机分配给益生菌/安慰剂“ B”的患者将转变为益生菌/安慰剂A”，在6次访问中，将被随机分组​​为益生菌/安慰剂的患者在访问2中将转为益生菌。 /访问时安慰剂“ B”。患者将获得两个益生菌/安慰剂包，每个胶囊包含120个胶囊。

访问3-个月（访问后4周±3天）胃肠道症状问卷管理。在访问时发出的空包装或未使用的益生菌/安慰剂的返回2.患者将收到两个益生菌/安慰剂包，每个胶囊包含120个胶囊。

如果可能的话，目前的二甲双胍剂量每天将增加500毫克。

访问3 A-电话接触（访问后的1周±3天）在增加二甲双胍剂量后将评估胃肠道症状。关于继续增加药物剂量的可能性的决定。

访问4-个月2（访问后4周±3天）胃肠道症状问卷管理。返回访问时发出的空包装或未使用的益生菌/安慰剂。患者将收到两个益生菌/安慰剂包，每个胶囊包含120个胶囊。根据患者的临床症状以及先前增加的二甲双胍剂量的耐受性，将建议增加二甲双胍的剂量（额外的500 mg/天），以达到至少2000 mg的二甲双胍剂量。在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或患者接受的症状的剂量。

访问4 A-电话接触（访问后的1周±3天）在增加二甲双胍剂量后，将评估胃肠道症状。关于继续增加药物剂量的可能性的决定。

访问5-个月（访问4的4周±3天）禁食状态。血压，心率，BMI测量，WHR。 Blood collection for zonulin and immunoglobulins against zonulin, calprotectin, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinine, lipogram, ALT activity and oxidative stress parameters (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析，SCFA，Zonulin和calprotectin浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。返回访问时发出的空包装或未使用的益生菌 /安慰剂。将停止益生菌 /安慰剂。

访问6-个月4个。跨越访问。 （从访问5起4周±3天）。

禁食状态。血压，心率，BMI测量，WHR。 Blood collection for zonulin and immunoglobulins against zonulin, calprotectin, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinine, lipogram, ALT activity and oxidative stress parameters (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析，SCFA，Zonulin和calprotectin浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。患者将与不同的益生菌/安慰剂（如访问2所述）交叉到不同的益生菌/安慰剂（“ A”或“ B”），并建议在早晨食用2个胶囊，并在晚上食用2个胶囊。

该患者将收到两个益生菌/安慰剂包，每个胶囊包含120个胶囊。

访问7-月5日（访问后4周±3天）胃肠道症状问卷管理。退还在访问时发出的空包装或未使用的益生菌/安慰剂。患者将收到两个益生菌/安慰剂包，每个胶囊包含120个胶囊。

根据患者的临床症状以及先前增加的二甲双胍剂量的耐受性，将建议增加二甲双胍的剂量（额外的500 mg/天），以达到至少2000 mg的二甲双胍剂量。在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或患者接受的症状的剂量。

访问7 A-电话接触（1周±3天访问7）在增加二甲双胍剂量后将评估胃肠道症状。关于继续增加药物剂量的可能性的决定。

访问8-个月（访问后4周±3天）胃肠道症状问卷管理。返回访问时发出的空包装或未使用的益生菌/安慰剂。患者将收到两个益生菌/安慰剂包，每个益生菌/安慰剂包装包含120个胶囊。

根据患者的临床症状以及先前增加的二甲双胍剂量的耐受性，将建议增加二甲双胍的剂量（额外的500 mg/天），以达到至少2000 mg的二甲双胍剂量。在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或患者接受的症状的剂量。

访问8 A-电话接触（1周±3天访问7）在增加二甲双胍剂量后将评估胃肠道症状。关于继续增加药物剂量的可能性的决定。

访问9-个月7（访问距离为4周4周±3天）禁食状态。血压，心率，BMI测量，WHR。 Blood collection for zonulin and immunoglobulins against zonulin, calprotectin, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinine, lipogram, ALT activity and oxidative stress parameters (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析，SCFA，Zonulin和calprotectin浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。将停止在访问8益生菌 /安慰剂上发出的空包装或未使用的益生菌 /安慰剂。

访问10-个月8（访问9的4周±3天）禁食状态。血压，心率，BMI测量，WHR。 Blood collection for zonulin and immunoglobulins against zonulin, calprotectin, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinine, lipogram, ALT activity and oxidative stress parameters (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析，SCFA，Zonulin和calprotectin浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。患者将完成研究。

• 糖尿病，类型2
• 二甲双胍不良反应

• 饮食补充剂：Sanprobi屏障 - 属性益生菌
  多晶体益生菌Sanprobi屏障（乳酸菌W52，Bifidobacterium w52，Brevis W63 W63，乳酸乳杆菌W56，Lactobacillus lactis W19，乳酸乳杆菌W19，乳酸乳酸乳杆菌W58 W58 W58，Lactobacillus w37，bifium w37，bifium w37 bifium w37 w23或安慰剂。患者将被随机分为两种产品之一（“ A”或“ B”），每种含有益生菌/安慰剂，并施用12周。补充了12周后，益生菌/安慰剂产品“ A”或“ B”将在接下来的4周后再次引入并重新引入 - 患者将切换到另一组“ A或B”组的益生菌/安慰剂组。患者将每天用4个胶囊施用24周（A组益生菌/安慰剂12周，B组益生菌/安慰剂的12周允许小组分配之间进行4周的冲洗）。
• 其他：安慰剂比较器
  sanprobi屏障 - 元素菜的载体材料，不含细菌菌株，外观与益生菌相似

• 实验：sanprobi屏障 - 属性益生菌
  一个随机的安慰剂对照，平行组研究，分频设计。干预：sanprobi屏障 - 元素益生菌产品，2,5 x10 9 CFU/gram或安慰剂，跨界设计
  干预措施：饮食补充：Sanprobi屏障 - 属性益生菌
• 安慰剂比较器：sanprobi屏障 - 属性的载体材料益生菌
  一个随机的安慰剂对照，平行组研究，分频设计。干预措施：安慰剂比较器（Sanprobi屏障 - 元素菜的载体材料，不含细菌菌株，外观与益生菌，交叉设计相似
  干预：其他：安慰剂比较器

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纳入标准：

1. 参与临床试验的书面知情同意书
2. 年龄18-75岁
3. 研究前至少6个月诊断的2型糖尿病
4. 二甲双胍的不耐受被定义为每日二甲双胍剂量的胃肠道不良反应的发生，该剂量超过1500 mg的问卷，该问卷适用于Laura J. McCreight等人，该调查表在每天降低剂量降低至1500毫克后消失或降低至可接受的耐受水平。
5. 每日剂量不高于1500 mg的二甲双胍治疗
6. 在纳入研究之前的最后三个月中，稳定的二甲双胍剂量

排除标准：

1. 估计的肾小球滤过率（EGFR）<60 mL / min / 1.73m2
2. 血清中ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性的升高，高于参考值三倍
3. 慢性肠病
4. 可能引起胃肠道症状的任何其他急性或慢性疾病
5. 急性或慢性胰腺炎
6. 长期饮酒>男性/天30克，女性> 20 g/天
7. 在研究前的最后6个月中的抗生素疗法
8. 研究前的最后三个月使用益生菌
9. 长期使用类固醇药物或其他免疫调节剂
10. 心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）III和IV）
11. 怀孕或母乳喂养