• 阶段1：最大耐受​​剂量[时间范围：周期结束1]
  根据剂量升级的速度和最终MTD剂量的速度，据估计，对于每种水平的4个剂量水平，最多6名患者，该研究的第一阶段需要大约12至24名患者。标准3+3设计将使用。
• 第2阶段：总体反应率[时间范围：疾病进展]
  对治疗有部分或完全反应的患者的比例。

• 第2阶段：PFS和OS [时间范围：死亡]
  将构建PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。 PFS和OS的中位数将以95％的置信区间报告。
• 阶段1：BOR和PFS [时间范围：疾病进展]
  - 有关BOR的初步信息将以95％的置信区间为百分比提供。仅包括评估患者。将构建PFS的Kaplan-Meier曲线。中位PF将以95％的置信区间报告。

背景：

神经内分泌肿瘤是一种罕见的肿瘤类型。它来自称为神经内分泌细胞的人体细胞。有时，这些肿瘤在胃肠道和胰腺中发展。研究人员想找出药物组合是否可以收缩这些肿瘤。

客观的：

要了解某些神经内分泌肿瘤的患者是否可以组合2种药物，即Lutathera和Olaparib，而不会产生严重的副作用，并且这种治疗方法是否会使肿瘤收缩。

合格：

在胰腺或肠道中患有神经内分泌肿瘤的成年人18岁及以上的成年人无法通过手术治愈，并且在细胞上有生长抑素受体。

设计：

参与者将根据协议01-C-0129进行筛选。他们可能有肿瘤活检。

合格的参与者将每8周通过静脉输注（IV）输注4个周期。一个周期是8周。每个周期都包括在第4周进行的后续访问。对于IV，将小型塑料管放入手臂静脉中。

参与者还将每天两次服用Olaparib，每个周期的4周。他们将使用药物日记来跟踪剂量。

在研究期间，参与者将进行体格检查。他们将进行血液和尿液检查。他们将填写有关其一般福祉和功能的问卷。他们的心脏功能将被测试。他们将扫描胸部，腹部和骨盆。一种类型的扫描将使用放射性示踪剂的IV输注。

治疗结束后约4周，参与者将进行后续访问。然后，他们将每12周进行一次随访，持续3年。然后，他们将每年打电话。

背景：

• 胃肠道和胰腺的神经内分泌肿瘤（净）是一种罕见且在临床上重要的，具有独特的肿瘤生物学，自然病史和临床管理问题的肿瘤组。
• 虽然局部网的治疗是手术切除术，但有多种治疗选择可用于晚期网络的患者。其中包括对患有晚期疾病患者的激素水平和相关症状过多的医疗控制，放射栓塞，化学栓塞，全身化学疗法，干扰素，长期分支生长抑素类似物，受体靶向的放射性核素治疗和或肝移植。
• 生长抑素受体（SSTR）已显示在许多人类肿瘤中过表达，包括神经母细胞瘤，前列腺癌，嗜铬细胞瘤，paragangliomas和Nets等。
• Lu-177-二酸（Lutathera）是一种SSTR-Aganist剂，它发出电离辐射，通过直接和间接机制均会对其靶细胞造成DNA损伤。此外，还显示电离辐射通过所谓的旁观者效应诱导细胞死亡，这种现象是一种现象，其中细胞信号从辐照细胞向非辐照的细胞诱导了细胞损伤，并最终在附近的细胞中死亡。
• 奥拉帕里（Olaparib）是一种PARP抑制剂，可作为有害或怀疑有害种系BRCA突变的晚期卵巢癌的患者进行单一疗法，这些患者已接受了三种或更多先前的化学疗法治疗。 Olaparib拥有既定安全

概况及其正在研究中，正在研究几种不同的癌症。

- 在癌症中使用联合疗法的背后原理源于相关药物的协同作用机理的潜力。 Olaparib是一种PARP抑制剂，可阻止单链DNA断裂的修复，并且与其他诱导DNA损伤的药物结合使用时特别有效。

目标：

• 阶段1：

  • 表征Olaparib + Lu-177-二酸组合的安全性和耐受性
  • 使用3+3剂量升级设计确定组合的最大耐受剂量（MTD）剂量

• 阶段2：

  • 在完成4个周期时，通过RECIST 1.1在MTD剂量下测量最佳总体响应率（BOR）

合格：

• GEP-NET疾病的临床诊断，在组织学上证实与神经内分泌肿瘤一致
• 无法手术的疾病（转移性，无候用手术，具有治愈性意图，局部前进到血管或其他关键结构等）
• 年龄> = 18岁
• 必须在预期治疗前的12周内在12周内进行STR+疾病的存在
• ECOG性能状态<= 1

设计：

• 开放标签，单臂，单中心，第1/2阶段研究，评估LU-177-二酸 + Olaparib组合的安全性和功效
• 对于第1阶段，将使用标准的3+3设计来确定MTD。据估计，将需要大约15至24名患者。第2阶段将涉及使用Simon最佳两阶段设计来确定样本量和临时停止规则
• 假设不可评估的患者或10％的损失损失为10％，则多达24名患者将被纳入1阶段和15例患者到第2阶段的患者，包括MTD的6阶段1患者，总应计费为37患者允许少数不可回避的患者

• 胃肠道肿瘤
• 神经内分泌肿瘤
• 神经内分泌肿瘤

• 药物：lu-177-二他
  LU-177-二烷将由IV每8（+/- 2）周提供，总共4个政府
• 药物：Olaparib
  Olaparib被作为口服服用，每天要服用两次，从第一次管理LU-177-二齿到最后一次给药后的第4周开始
• 诊断测试：GA Dotatate扫描
  GA68-核PET /CT扫描将在基线，第32周，然后在随访期间进行一次。
• 诊断测试：FDG-PET扫描
  F18-FDG PET/CT扫描将在基线，第32周，然后在随访期间进行一次。

• 实验：1/lu-177-二酸 + Olaparib升级
  lu-177-二酸和升级的olaparib剂量，以确定最大耐受剂量（MTD）
  干预措施：

  • 药物：lu-177-二他
  • 药物：Olaparib
  • 诊断测试：GA Dotatate扫描
  • 诊断测试：FDG-PET扫描
• 实验：2/lu-177-二他 + Olaparib固定剂量
  Lu-177-二酸和MTD的Olaparib
  干预措施：

  • 药物：lu-177-二他
  • 药物：Olaparib
  • 诊断测试：GA Dotatate扫描
  • 诊断测试：FDG-PET扫描

• 纳入标准：
• GEP-NET疾病的临床诊断，在组织学上与神经内分泌肿瘤一致。
• 无法手术的疾病（转移性，无候用手术，具有治愈性意图，局部前进到血管或其他关键结构等）

注意：至少存在一个非辐照指数病变（仅II期）。

• 生长抑素模拟疗法的患者（例如，不仅限于Sandostatin或Lanreotide治疗）必须在研究入学率之前至少进行3个月的持续剂量治疗。
• 短期奥曲肽的患者必须持有剂量24小时，而无需奥洛肽，因为这是研究LU-177-二酸治疗所必需的。
• 年龄> = 18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在<18岁以下的患者中与Olaparib结合使用LU-177-二他的使用，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格接受未来的儿科试验。
• 在入学前12周内，必须存在由GA-68-介酸PET阳性扫描所记录的生长抑素受体（SSTR）阳性疾病。

注意：GA-68-介质PET扫描的阳性定义为至少一个

Recist 1.1可测量的病变，其SUV高于或等于肝脏，并且在质量上更高，可与背景活动区分开。

• 与先前的解剖成像相比，从研究入学之日起不超过36个月的进行性疾病，与先前的解剖成像相比，恢复1.1至少可测量1个可测量的病变
• ECOG性能状态<= 1

• 患者必须在入学前28天内测量正常器官和骨髓功能，如下所示：

  • 血红蛋白> = 10.0 g/dl，在过去的28天内没有输血
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10（9）/L
  • 血小板计数> = 100 x 10（9）/L
  • 总胆红素<= 1.5 x正常的机构上限（ULN）
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT）） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙酮酸透明蛋白（SGPT））<= 2.5 = 5倍ULN
  • 患者必须使用肾脏疾病（MDRD）研究方程中的饮食修饰或基于24小时尿液测试的饮食修饰估计> = 51 mL/min的肌酐清除率：EGFR = 175 x（SCR）^ - 1.154 x（年龄）^ -0.203 x 0.742 [如果女性] x 1.212 [如果黑色]
• 能够理解和愿意签署知情同意的能力。

• 绝经后或有生育潜力妇女的非儿童育状态的证据：研究入学后的28天内尿液或血清妊娠试验。绝经后定义为：

  • 闭经1年或更长时间，没有其他医疗原因；如果该妇女接受了外源荷尔蒙治疗，则在停止后必须闭经1年或更长时间
  • 在50岁以下女性的绝经后范围内，黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平
  • 辐射引起的卵形切除术，最后一个月经> 1年前
  • 自上次月经以来，化学疗法诱导的更年期间隔超过1年
  • 手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）
• 注意：如果以前的子宫切除术具有双侧卵巢切除术或其他手术，则女性没有生育潜力。必须有外部内分泌学家/医学肿瘤科医生，他们可以在NIH接受PRRT后跟随患者进行护理标准随访

• 临床前数据表明，研究药物可能会对胚胎生存和发育产生不利影响。进一步尚不清楚奥拉帕里（Olaparib）是否在精确液中发现了Olaparib或其代谢产物。由于这些原因：

  • 具有性活跃的生育潜力的妇女及其伴侣必须同意使用两种高效的避孕形式组合（男性避孕套加上以下列出的一种方法），或者必须完全/必须完全避免任何形式的性交。这应该是从知情同意书的签署，在他们参与研究的过程中以及最后一次剂量研究药物后至少7个月开始的。
  • 男性患者在治疗期间必须使用避孕套，并在与孕妇发生性关系或具有生育潜力的妇女时，在最后剂量的研究药物后4个月内必须使用避孕套。男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕形式（如果他们具有生育潜力，请参见下文）。男性患者在服用奥拉帕里（Olaparib）的过程中不应捐赠精子，并在最后剂量的研究药物后4个月内捐赠精子。

  • 可接受的节育方法包括：

    • 全部性欲，即与患者通常和/或首选的生活方式一致的任何形式的性交。戒酒必须在研究治疗的总持续时间内，至少7个月（对于女性患者）或4个月（男性患者）在最后剂量的研究治疗后（对于男性患者）。周期性禁欲（例如，日历排卵，症状热，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。流动性性伴侣加男性避孕套。参与者保证合作伙伴接受了血管切除术后的植物植物的确认。
    • 输卵管阻塞加男性避孕套
    • 宫内装置加男性避孕套。前提是线圈是铜带。
    • Etonogestel植入物（例如，植物，诺植物）加男性避孕套
    • 正常和低剂量的混合口服药丸以及雄性避孕套
    • 荷尔蒙射击或注射（例如，depo-provera）加男性避孕套
    • 宫内系统装置（例如，左甲虫释放宫内系统-Mirena（R））加男性避孕套
    • Norementromin/乙基雌二醇透皮系统以及雄性避孕套
    • 阴道内装置（例如，乙基雌二醇和伊托氏接受者）和雄性避孕套
    • Cerazette（desogestel）加男避孕套。 Cerazette目前是唯一高效的孕酮药丸。

排除标准：

• 患有GA-68-左右PET成像为阴性的GEP-NET病变的患者，而FDG-PET成像为阳性。
• 由于在母亲用研究药物治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受了研究药物治疗，则应停止母乳喂养。
• 除非有明确治疗和证明没有复发的证据，否则其他已知的共存恶性肿瘤除外，除非非黑色素瘤皮肤癌和癌。
• 接受任何其他研究剂的患者。
• 在研究入学前4周内接受任何全身化疗或放疗（除姑息性原因除外）的患者。
• 持续毒性（> = CTCAE 2级）的患者除脱发外（由先前的癌症治疗和毒性引起的脱发和毒性）被认为是不可逆/稳定的，预计会干扰研究药物管理，而这是主要研究人员的看法。
• 患者的体重超过宠物桌耐受性（> 400磅）。
• 不受控制的疾病包括但不限于持续或活跃感染，症状性充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，高血压（> 180/110），心律失常或精神病/社交状况，这些疾病会限制对研究要求的依从性。
• 有症状，不受控制的脑转移的患者。注意：先前治疗的脑转移的患者如果无症状，并且可能处于稳定剂量的皮质类固醇中，那么只要在治疗前4周开始。
• 脊髓压缩的患者除非考虑通过对此进行成像和临床疾病的临床疾病的确定治疗和临床评估，否则治疗研究员在入学前进行了28天的评估。
• 在入学前2周内，同时使用已知的强或中度CYP3A抑制剂。
• 在入学前，其他药物伴随使用已知强或中度CYP3A诱导剂（用于enzalutamide或苯巴比妥）和3周。
• 在研究入学前4周内进行了大手术的患者，并且没有从任何重大手术的任何作用中恢复过来。
• 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
• 先前的同种异体造血干细胞移植，同种异体骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）。
• 对Olaparib或Lutathera的已知超敏反应或这些产品的任何赋形剂的患者。
• 如研究者所判断的那样，静止的心电图表明心脏状况不受控制（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，共有性心力衰竭，QTCF延长> 500 ms，电解质干扰等）或先行QT长期QT综合征的患者。
• 患有骨髓增生综合征/急性髓样白血病或暗示MDS/AML的患者。
• 免疫功能低下的患者，例如，人们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者。组合抗逆转录病毒疗法的HIV阳性患者由于与研究药物的药代动力学相互作用的潜力是不合格的。此外，当接受骨髓抑制治疗治疗时，这些患者的致命感染风险增加。如果指示，将在接受抗逆转录病毒疗法的患者中进行适当的研究。
• 患有已知活性肝炎的患者（即乙型肝炎或C）。
• 任何先前用PARP抑制剂的治疗方法，包括Olaparib和/或以前用任何全身放射性核素剂治疗。
• 参与研究的计划和/或进行。
• 以前用LU-177-二酸治疗