• 剂量限制毒性（DLT）的患者比例[时间范围：研究治疗的前28天]
  在最高剂量水平低于最大剂量的最高剂量水平下，少于或至少1个。如果在这3个其他参与者中有0个剂量限制毒性（DLT）（第6个），请继续下一个剂量水平。如果另外3个参与者中有1个或更多参与者会经历DLT（6个中的2个），则停止剂量升级，并声明该剂量为最大剂量（施用最高剂量）。如果以前仅在该剂量下仅治疗3个参与者，则将在下一个最低剂量水平中输入三（3）个参与者。
• 发生严重不良事件的患者比例（SAE）[时间范围：最多2年]
  根据NCI公共术语标准（CTCAE）5版，将按年级和类型进行类型报告，遇到不良事件的参与者的比例（CTCAE）版本5，具有95％的置信区间

• 总回应率（ORR）[时间范围：最多2年]
  ORR被定义为从治疗开始到从治疗开始疾病进展的最佳总体反应。完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）的总体反应率最佳的患者的频率和百分比将根据RECIST 1.1标准确定。我们将使用二项式分布计算95％的置信区间。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多2年]
  定义为达到CR，PR或SD（基于Recist 1.1标准）的患者的百分比至少12周。 DCR将使用描述性统计数据进行总结。
• 中值无进展生存期（PFS）[时间范围：最多2年]
  这项研究没有用于PFS端点。 PFS将计算为1+ 1+从阿里斯蒂布（Alisertib）到记录的X线摄影进展（基于RECIST 1.1标准）或由于2年内任何原因导致的死亡的天数。对于继续进行后进行治疗的患者，放射线进展日期将用于PFS分析。 Kaplan-Meier分析将用于计算95％置信区间的中位PFS。
• 总体生存中位数（OS）[时间范围：最多2年]
  这项研究没有用于操作系统端点的动力。 OS将计算为从阿里斯蒂布（Alisertib）的第一次剂量到死亡的天数1+，这是因为任何原因在2年内的任何原因。 Kaplan-Meier分析将用于计算95％置信区间的中位OS。
• 肿瘤收缩百分比[时间范围：最多2年]
  响应深度（DOR）将通过Recist 1.1标准评估。与基线相比，DOR定义为基于最低点（NADIR）观察到的肿瘤收缩百分比，基于最长的直径或重建体积。 DOR将使用描述性统计数据进行总结
• 响应的中间时间（DR）[时间范围：最多2年]
  CR和PR的DR将从首次记录到2年期间记录PD日期的最佳响应之日起衡量。对于继续进行后进行治疗的患者，将使用PD文档的日期进行分析。 DR将使用描述性统计数据进行总结。
• 中枢神经系统（CNS）疾病控制率[时间范围：最多2年]
  在接受研究治疗之前，患有已知中枢神经系统转移的患者中，CNS疾病控制率将定义为在CNS中至少12周获得CR，PR或SD的患者的百分比。
• 曲线下的区域（AUC）[时间范围：1、2、3、4、6、8和24小时后剂量，最多2天]
  将收集血浆以测量指示的时间点和曲线面积（AUC）0-24小时的药物浓度。曲线下的面积（AUC）是血浆与时间的药物浓度图中的确定积分
• 剂量后剂量的最大（或峰）血清浓度（CMAX）[时间框架：1、2、3、4、6、8和24小时，最多2天]
  将收集血浆以在指定的时间点测量药物浓度，并将计算CMAX。这是药代动力学的标准测量
• 血清（TMAX）中的时间（最大）药物浓度[时间范围：剂量后1、2、3、4、6、8和24小时，最多2天]
  将收集血浆以在指定的时间点测量药物浓度，并将计算TMAX。这是药代动力学的标准测量
• 通过免疫组织化学（IHC）[时间范围：从预处理活检到反应时间，长达2年]，肿瘤内TPX2表达
  预处理肿瘤活检福尔马林固定石蜡（FFPE）样品将通过IHC染色以表达TPX2。 TPX2 IHC染色将使用以下量表进行评分：0，0-10％的组织染色为阳性； 1，10-20％染色阳性； 2，20-40％的阳性染色； 3，40-70％染色阳性；和4，> 70％的阳性细胞。染色评分指数（强度 +程度）的总和将被指定为如下：0-2，负表达； 3-4，强烈表达。 IHC分数将从幻灯片的三个不同区域产生，并为每个样本计算平均分数。我们将通过Fisher的精确测试来确定反应者和非反应者对Alisertib + Osimertinib治疗之间的TPX2染色是否存在差异。

• 总回应率（ORR）[时间范围：最多2年]
  定义为从治疗开始到疾病从治疗开始开始的最佳总体反应。完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）的总体反应率最佳的患者的频率和百分比将根据RECIST 1.1标准确定。我们将使用二项式分布计算95％的置信区间。
• 响应持续时间（DR）[时间范围：最多2年]
  CR和PR的DR将从首次记录到2年期间记录PD日期的最佳响应之日起衡量。对于继续进行后进行治疗的患者，将使用PD文档的日期进行分析。 DR将使用描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，最小值和最大值）进行总结
• 响应深度（DOR）[时间范围：最多2年]
  响应深度将通过recist 1.1标准评估。 DOR将使用描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，最小值和最大值）进行总结。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多2年]
  定义为至少12周获得CR，PR或SD的患者百分比。 DCR将使用描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，最小值和最大值）进行总结。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多2年]
  PFS将计算为1+ 1+从阿里斯蒂布（Alisertib）的第一次剂量到记录的射线照相进展或死亡的天数，这是由于2年的任何原因。对于继续进行后进行治疗的患者，放射线进展日期将用于PFS分析。 Kaplan-Meier分析将用于计算95％置信区间的平均PFS。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  OS将计算为从阿里斯蒂布（Alisertib）的第一次剂量到死亡的天数1+，这是因为任何原因在2年内的任何原因。 Kaplan-Meier分析将用于计算95％置信区间的平均OS。
• 中枢神经系统（CNS）疾病控制率[时间范围：最多2年]
  定义为CNS中CR，PR或SD至少12周的患者的百分比。 CNS疾病控制率将使用描述性统计（n，平均值，标准偏差，最小值和最大值）进行总结。
• 通过免疫组织化学（IHC）[时间范围：从预处理活检到反应时间，长达2年]，肿瘤内TPX2表达
  预处理肿瘤活检福尔马林固定石蜡（FFPE）样品将通过IHC染色以表达TPX2。 TPX2 IHC染色将使用以下量表进行评分：0，0-10％的组织染色为阳性； 1，10-20％染色阳性； 2，20-40％的阳性染色； 3，40-70％染色阳性；和4，> 70％的阳性细胞。染色评分指数（强度 +程度）的总和将被指定为如下：0-2，负表达； 3-4，强烈表达。 IHC分数将从幻灯片的三个不同区域产生，并为每个样本计算平均分数。我们将通过Fisher的精确测试来确定反应者和非反应者对Alisertib + Osimertinib治疗之间的TPX2染色是否存在差异。
• 曲线下的区域（AUC）[时间范围：1、2、3、4、6、8和24小时后剂量，最多2天]
  将收集血浆以测量指示的时间点和曲线面积（AUC）0-24小时的药物浓度。曲线下的面积（AUC）是血浆与时间的药物浓度图中的确定积分
• 剂量后剂量的最大（或峰）血清浓度（CMAX）[时间框架：1、2、3、4、6、8和24小时，最多2天]
  将收集血浆以在指定的时间点测量药物浓度，并将计算CMAX。这是药代动力学的标准测量
• 血清（TMAX）中的时间（最大）药物浓度[时间范围：剂量后1、2、3、4、6、8和24小时，最多2天]
  将收集血浆以在指定的时间点测量药物浓度，并将计算TMAX。这是药代动力学的标准测量

主要目标：

I.确定在转移性EGFR-突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与Alisertib和Osimertinib结合治疗的安全性和耐受性，这些患者在osimertinib单一疗法上进展并确定了建议的2期2剂量。

次要目标：

I.为了提供初步疗效数据，用于在依默替尼单一疗法方面进展的转移性EGFR突变肺癌患者中alisertib和osimertinib的组合。

主要目标：

I.确定在转移性EGFR-突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与Alisertib和Osimertinib结合治疗的安全性和耐受性，这些患者在osimertinib单一疗法上进展并确定了建议的2期2剂量。

次要目标：

I.为了提供初步疗效数据，用于在依默替尼单一疗法方面进展的转移性EGFR突变肺癌患者中alisertib和osimertinib的组合。

ii。为了确定治疗前TPX2通过免疫组织化学（IHC）是否与对Alisertib + Osimertinib联合疗法的反应有关。

iii。评估Alisertib与Osimertinib结合使用的药代动力学。

iv。评估Alisertib + Osimertinib的中枢神经系统（CNS）反应率。

探索性（相关）目标：

I.确定肿瘤共同出现的基因组改变，与对alisertib + osimertinib治疗的反应相关。

ii。确定磷酸化（磷）-aurora激酶A（Aurka）水平是否与对Alisertib + Osimertinib处理的反应相关。

iii。确定肿瘤NF-kappab活性是否与对Alisertib + osimertinib治疗的反应相关。

iv。评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）在使用alisertib + osimertinib治疗过程中的变化。

V.确定对alisertib + osimertinib的抗性机制。 vi。东亚与非东亚人口的安全。 vii。东亚与非东亚的药代动力学。

大纲：这是Alisertib的一项剂量升级研究。

患者在第1-3、8-10和15-17天接受两次口服（PO）（PO）。患者每天在第1-28天接受osimertinib PO（QD）。周期每28天重复一次疾病进展或不可接受的毒性。

完成研究治疗后，每3至6个月随访患者，持续2年。

• 肺癌转移性
• EGFR基因突变

• 药物：Osimertinib
  Osimertinib是一种用于治疗具有特定突变的非小细胞肺癌的药物。它是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。作为患者当前护理标准的一部分，患者将接受全剂量的Osimertinib（每天80毫克PO）。
  其他名称：Tagrisso
• 药物：Alisertib
  Alisertib是一种口服选择性的Aurora a激酶抑制剂。 Alisertib将以28天周期的1-3、8-10和15-17的剂量两次与符合条件的患者一起服用，剂量为20 mg至50 mg PO的剂量。同类1的起始Alisertib剂量每天两次为30 mg（剂量1）。
  其他名称：MLN8237

• 实验：剂量升级
  在筛查和研究治疗过程中，患者将继续每天接受奥西司他尼80 mg PO，作为护理疗法的一部分。 Alisertib将以28天周期的1-3、8-10和15-17的剂量两次与符合条件的患者一起服用，剂量为20 mg至50 mg PO的剂量。起始Alisertib剂量的每日两次（剂量1级）。所有处于给定剂量水平的患者都必须完成DLT期间，然后才能打开任何其他队列。
  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：Alisertib
• 实验：剂量扩展：队列A
  IV期EGFR突变NSCLC目前正在接受化学疗法和免疫疗法的Osimertinib接受和进展。患者将以建议的剂量（每天两次口服30毫克，间歇性给药时间表）接受治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性
  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：Alisertib
• 实验：剂量扩张：队列B
  IV期EGFR突变的NSCLC患者至少接受了3个月但不超过6个月的Osimertinib，其部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的最佳反应。患者将以建议的剂量（口服30 mg，每天两次，间歇性给药时间表）接受治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：Osimertinib
  • 药物：Alisertib

纳入标准：

1. 患者必须患有组织学证实的IV期肺癌（非小细胞肺癌和癌症患者在osimertinib进展时已转化为小细胞肺癌的癌症，如果计划继续进行后进行后期治疗，也将被认为是有资格的）。
2. 男性或女性患者> = 18岁
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1。
4. Documented activating EGFR mutation (Exon 19 deletion, Exon 19 insertion, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I, or H870R) on tumor sample or在临床实验室改进修正案（CLIA）批准实验室中进行的无细胞DNA样品。
5. 可测量的疾病通过实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1标准。

6. 临床实验室值如下在第一次剂量的研究药物之前的7天内（如果适用）：

   1. 绝对中性粒细胞（ANC）> 1500/mm³
   2. 绝对淋巴细胞计数> 500 mm3
   3. 血小板> 100,000/mm³
   4. 血红蛋白（HGB）> 9 g/dl。必须在14天内无需红细胞输血支持即可获得值。但是，根据已出版的美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，允许红细胞生长因子。
   5. 总胆红素<= 1.5 x正常（ULN）的上限，或直接胆红素<= 1.5 x ULN的吉尔伯特综合征患者。
   6. 血清谷氨酸乙酰乙酸跨激酶（SGOT） /天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血清谷氨酸 - 丙氨酸型转基因酶（SGPT） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）<2.5 x ULN。如果有已知的肝转移，AST和/或ALT可能最高为5 x ULN。
   7. 肾功能由计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min（Cockcroft-Gault公式）。
7. 愿意为相关研究目的提供血液和组织
8. 愿意接受研究药物后30天内进行的30天内进行的活检，愿意进行治疗前研究活检或捐赠存档的组织

9. 女性患者：

   1. 在筛查访问前至少1年，是绝经后（请参阅附录6），或
   2. 是手术无菌的，或
   3. 如果它们具有生育潜力，则同意从同一时间（请参阅附录6）练习1个高效的避孕方法和1个额外的有效方法（请参阅附录6）学习药物，或
   4. 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状热，卵形后方法]，仅戒断，仅杀菌剂和泌乳性闭经症不可接受的避孕方法。女性和雄性避孕套不应一起使用。）

10. 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态），他也是如此：

    1. 同意在整个研究期间以及最后一剂剂量的研究药物或120剂进行有效的障碍避孕药或
    2. 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状热，卵形后方法]，仅戒断，仅杀菌剂和泌乳性闭经症不可接受的避孕方法。女性和雄性避孕套不应一起使用。）
11. 必须在执行任何与学习相关的程序的情况下，必须给予自愿书面同意，而不是护理标准的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务。
12. 目前每天都接受和耐受osimertinib 80毫克PO，而当前的2级或更高的AE归因于Osimertinib。
13. 疾病进展的证据（计算机断层扫描（CT）扫描，磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）CT在过去30天内。

14. 在国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件（CTCAE）第5.0版的公共术语标准（NCI）公共术语标准下，先前化学疗法，免疫疗法，放疗或手术程序的所有急性毒性作用的分辨率。

    纳入标准（队列A）：除了上面的1-14外，必须符合下面的纳入标准，但是，将不允许有小细胞转化的证据。

15. 还必须满足以下纳入标准：患者必须天真地接受化学疗法或免疫疗法以治疗转移性NSCLC。自从完成治疗以来，允许接受局部晚期NSCLC的辅助或新辅助化学疗法进行手术切除的NSCLC或局部晚期NSCLC的化学疗法 +辐射。
16. 患者目前必须接受Osimertinib 80 mg作为治疗转移性疾病的第一或第二线治疗，或者在接受Osimertinib治疗的同时有转移性疾病复发的证据。

纳入标准（B）：除1-7、9-12和14外，必须符合下面的纳入标准。不需要纳入标准8和13。

15.还必须满足以下纳入标准：目前接受osimertinib 80 mg作为转移性NSCLC的第一线治疗。自从完成治疗以来，允许接受局部晚期NSCLC的辅助或新辅助化学疗法进行手术切除的NSCLC或局部晚期NSCLC的化学疗法 +辐射。

16.符合RECIST 1.1部分反应（PR）或稳定疾病（SD）对Osimertinib的标准，包括确认扫描。

17.至少需要90天的osimertinib 80毫克，但不超过180天。

排除标准

1. 辐射疗法超过25％的骨髓。整个骨盆辐射被认为超过25％。
2. 先前的同种异体骨髓或器官移植
3. 已知的胃肠道（GI）疾病或GI程序，可能会干扰阿里斯蒂伯的口服吸收或耐受性。例子包括但不限于部分胃切除术，小肠手术史和乳糜泻的病史
4. 无法吞咽口服药物，无能为力或不愿意遵守与阿里斯蒂布（Alisertib）有关的管理要求。
5. 不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天嗜睡过度的疾病的已知史，例如严重的慢性阻塞性肺部疾病；需要补充氧气。

6. 在整个研究中，需要持续施用质子泵抑制剂，组胺2（H2）拮抗剂或胰腺酶。仅在这些准则中允许间歇性使用H2抗抗酸剂和抗酸酯（包括卡拉司酸）：

   1. H2拮抗剂直到-1和Alisertib的给药后
   2. 抗酸剂制剂直到给药前2小时，并在给药后2小时后。
   3. 允许质子泵抑制剂（PPI）直到第一个Alisertib剂量的-5天。在整个研究中，禁止PPI。
7. 在入学前6个月内，心肌梗死或患有纽约心脏协会（NYHA）III或IV类心力衰竭，不受控制的心绞痛，严重的不受控制的心室心律失常或心电图证据或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。在研究进入之前，研究人员必须将任何心电图（ECG）异常记录在医学上。
8. 使用Fridericia的方法（QTCF）> 470毫秒（MSEC）校正QT间隔（QTC）
9. 怀孕或母乳喂养的女性受试者。确认未怀孕的受试者必须通过阴性血清β-Human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验在筛查期间获得的结果。绝经后或手术灭菌的妇女不需要妊娠测试。
10. 在本研究过程中或接受最后剂量的研究药物后4个月后，打算捐赠卵（OVA）的女​​性患者。
11. 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后4个月捐赠精子的男性患者。
12. 其他严重的急性或慢性医学或精神病病，包括不受控制的糖尿病，吸收不良，胰腺切除或上小肠，胰腺酶的需求，任何会改变口服药物的小肠吸收或实验室异常的疾病与研究参与或研究产品管理有关，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。
13. 在入学后的3年内诊断或治疗了另一种恶性肿瘤，除了完全切除皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌，一种原位恶性肿瘤，现场恶性肿瘤或低危的前列腺癌或乳腺癌，或治疗后甲状腺癌后治疗
14. 目前正在接受禁忌质量的QTC延长药物或有效的CYP3A4诱导剂/抑制剂治疗的患者，如该方案中所示，如果该治疗在研究治疗的第一天之前无法停止或切换为其他药物。协议中提供了药物的洗涤期
15. 神经学上不稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者（过去14天内需要类固醇定义）。

16. 已知的瘦脑癌病。

    排除标准（同类A）：除了以下内容外，必须符合上述1-16的排除标准：

17. 已知的小细胞肺癌转化在osimertinib抗性活检中。
18. 已知的EGFR C797S osimertinib抗性突变，MET扩增，涉及NTRK，RET，ALK，ROS-1或BRAF，BRAF V600E或通过CLIA批准的Osimertertib抗性或细胞DNA测试执行的无效测试确定的致癌KRAS突变，涉及NTRK，RET，ALK，ROS-1或BRAF V600E或ONCENIC KRAS突变在osimertinib抗性。

排除标准（B）：除了以下内容外，必须符合上述1-16的排除标准：

17.通过recist 1.1对奥西替尼进行完全反应（CR）或进行性疾病（PD）的证据1.1在开始阿里斯蒂布之前的30天内成像。

18.辅助毒剂辅助治疗的事先治疗。 19.除Osimertinib以外的EGFR TKI治疗。