• 安全性（由NCI-CTCAE V4.0评估的治疗急性不良事件发生率），Venetoclax，Obinutuzumab和Atezolizumab的组合[时间范围：时间范围：在整个研究期间（估计为7年）]
  根据NCI-CTCAE v4.0测量的不良事件（AE）和严重的不良事件（SAE）的发生率；
• 通过CRR的Venetoclax，Obinutuzumab和Atezolizumab的CRR评估的功效[时间范围：在整个研究期间（估计为7年）]
  对完全缓解率（CRR）（CRR）的效果评估（CRR）的疗效，定义为CR的最佳响应
• 通过DOR的Venetoclax，Obinutuzumab和Atezolizumab的DOR评估的功效[时间范围：在整个研究期间（估计为7年）]
  评估Obinutuzumab，Atezolizumab和Venetoclax的疗效相对于响应持续时间（DOR）定义为从第一次CR或PR到渐进疾病（PD）或死亡的时间
• 通过Venetoclax，Obinutuzumab和Atezolizumab的PFS评估的功效[时间范围：在整个研究期间（估计为7年）]
  评估Obinutuzumab，Atezolizumab和Venetoclax在无效生存（PFS）方面的组合疗效定义为从入学率到第一次发生疾病进展或死亡的时间，这是由研究者确定的
• 通过Venetoclax，Obinutuzumab和Atezolizumab的OS评估的功效[时间范围：在整个研究期间（估计为7年）]
  评估Obinutuzumab，Atezolizumab和Venetoclax在整体生存（OS）中的疗效的评估，这些疗效被定义为从任何原因入学到死亡的时间。

这项研究是一项多中心，开放标签，不受控制的II期试验。初始安全运行阶段旨在建立Venetoclax，Atezolizumab和Obinutuzumab组合的安全性和耐受性。

没有剂量找到步骤。淋巴瘤中的obinutuzumab和atezolizumab的剂量先前已清楚地结合起来（直到BG等人，2015年）。

还表明，在功效和毒性之间的平衡，卵泡淋巴瘤（FL）和DLBCL的建议剂量为每天800毫克（Davids MS等人JCO 2017）。研究人员选择了这项研究的较低剂量水平（400 mg），也对应于针对CLL患者的注册患者，并与另外两种药物有关。 9周（= 3个周期）治疗的患者（6剂obinutuzumab，3剂剂量的Atezolizumab，7周的Venetoclax）或在治疗的前9周内停止治疗，将纳入该队列的安全性。如果这9例患者中有一名过早停止至少一种研究药物以外的原因（例如疾病进展），则他/她将被替换。

在研究过程中发生的所有AE将被捕获，无论其强度 /分级如何。根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTC-AE）公共术语标准（4.0版），AES的评分将完成。基于这三种药物的已知安全性，将评估一些特殊兴趣的不利事件。在最初的安全运行阶段，所有血液学毒性和与免疫相关的毒性无论等级不管，其他毒性级别都将受到监测，在这种情况下，将与独立数据监测委员会（IDMC）成员组织安全审查会议。如果在最初的安全运行队列中有3个以上的非感染和非血液学级≥4级不良事件，那就是根据研究人员的经验与联合治疗有关早期入学终止的可能性。

其余患者将采用适用于初始安全运行队列的治疗时间表。

安全运行中的9名患者将包括在功效分析中。对攻击性淋巴瘤的Lugano标准的反应评估（Cheson等人JCO 2014）将在第六周期结束时进行定义治疗效果，并且如果达到16个反应，将被认为是成功的。

这项研究的计划入学率是28名患者。

患者将接受35个治疗周期：

• 从周期到第8周期，患者将获得Obinutuzumab，Atezolizumab和Venetoclax的组合
• 从9周期到第18周期的患者将接受atezolizumab和venetoclax
• 从第19周期到周期35例患者将接受Venetoclax单一疗法。

• 药物：obinutuzumab 25 mg/ml [gazyva]
  Obinutuzumab将从C1到C8进行管理
• 药物：atezolizumab 60 mg/ml [tecentriq]
  atezolizumab将从C1到C18进行IV施用
• 药物：Venetoclax口服片剂
  Venetoclax将从第15天的周期1）进行管理至周期35的第21天

纳入标准：

1. 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
2. 已签署的知情同意书
3. 确认慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤为IW-CLL 2008标准（Hallek等，2008），活检证明了与Richter's综合征一致的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的活检转变为弥漫性大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）
4. 年龄大于或等于18岁
5. ECOG性能状态<= 2

6. 患者在筛查时必须符合以下血液学标准，除非他们在活检中证实了其恶性肿瘤的显着骨髓受累：

   • 绝对中性粒细胞计数> = 1000个细胞/mm3（1.0 x 10^9/l）。
   • 血小板计数> = 50,000个单元/mm3（50 x 10^9/L）在筛选后的7天内
   • 总血红蛋白> 9 g/dL（除非贫血是由于CLL的骨髓受累引起的）

7. 受试者必须在筛查时每个实验室参考范围具有足够的凝血，肾脏和肝功能，如下所示：

   • 未接受治疗性抗凝治疗的患者激活的部分凝血石时间（APTT）和国际标准化比率（INR）> 1.5 x ULN；
   • 肌酐<= 1.5 x ULN或肌酐间隙> = 50 ml/min，基于Cockcroft-Gault公式；
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）<= 2.5×ULN;
   • 胆红素<= 1.5×ULN;
8. 患有吉尔伯特综合症或解决自身免疫性溶血性贫血的受试者可能具有3.0×ULN的胆红素，并且仍然有资格
9. 在开始进行任何治疗之前，研究人员对妊娠测试进行了阴性测试。

排除标准：

1. 先前治疗Richter Transformation。
2. 先前用obinutuzumab抗PD-1或PDL-1抗体治疗。
3. 先前用Venetoclax治疗。
4. 对obinutuzumab，venetoclax或atezolizumab或其配方赋形剂的高敏性。
5. 患有霍奇金变体转化的患者CLL。
6. 促进细胞转化。
7. 除CLL以外的其他B细胞恶性肿瘤史的患者。

8. 除CLL和Richter综合征以外的其他恶性肿瘤的病史可能影响符合结果方案或解释结果：

   1. 经过治疗的基础或鳞状细胞癌或皮肤的黑色素瘤或子宫颈的原位癌患者
   2. 具有治疗性手术治疗的恶性肿瘤患者。在招生前未经治疗的情况下，未经治疗的记录中的个人可能会由赞助商评估者酌情包括在内。
   3. 低风险的前列腺癌在主动监测中。
9. 可能影响符合结果方案或解释或可能增加患者风险的明显，不受控制的伴随性疾病的证据，包括肾脏疾病，这些疾病将排除化学疗法或肺部疾病（包括阻塞性肺部疾病和支气管痉挛病史）。
10. 研究入学人数或任何需要使用IV抗生素治疗或住院治疗的主要感染（与抗生素疗程有关）在周期1之前的4周内，第1天。
11. 肝病的临床意义史，包括自身免疫性肝炎，当前的酗酒或肝硬化。
12. 丙型肝炎，丙型肝炎或丙型肝炎表面抗原存在阳性PCR。
13. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症患者。
14. 活跃自身免疫性疾病的史。
15. 特发性肺纤维化的史，组织肺炎（例如，细支气管炎），药物诱发的肺炎，特发性肺炎或筛查时胸部CT扫描活动性肺炎的证据。允许辐射场肺炎的病史（纤维化）。
16. 在研究药物的第28天内同时进行全身免疫抑制剂治疗。
17. 允许皮质类固醇，但必须在化学疗法开始之前以30 mg（或同等）或较低的泼尼松服用。
18. 首次剂量研究药物后4周内接种现场直播的疫苗接种疫苗。
19. 已知的出血疾病（例如冯·威勒氏病）或血友病。
20. 需要用维生素K拮抗剂抗凝作用（例如，稳态，华法林）
21. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性丙型肝炎病毒（HCV）或活性丙型肝炎病毒（HBV）的史。
22. 首次剂量研究药物的4周内进行大型手术。
23. 调查人员认为，任何威胁生命的疾病，医疗状况或器官系统功能障碍都可能损害受试者的安全，或者将研究结果置于不当的风险中。
24. 在入学前的最后2个月内需要静脉治疗（3或4级）的感染患者。