• 毒性由常见毒性标准v5.0 [时间范围：从白细胞术日到最后一次疫苗剂量水平后3-4周，即3至5个月，取决于可以给予的剂量的数量]
  在晚期非小细胞肺癌患者中制备和管理基于树突状细胞的自体疫苗的安全性和耐受性。
• 最大耐受剂量[时间范围：从白细胞术的那天到最后一次疫苗剂量水平后的3-4周，即3至5个月，具体取决于可以给予的剂量的数量]
  最大耐受剂量将根据门内剂量启发方案定义

• 产生足够的树突状细胞的成功率（％）用于疫苗接种[时间范围：从白细胞术日到最后一次疫苗剂量水平，即2至4个月，取决于可以给予的剂量的数量]
  在晚期NSCLC中产生足够的树突状细胞的可行性
• 疫苗诱导的免疫反应的数量通过体外免疫监测测定法测量。 [时间范围：从白细胞术的那天到最后一次疫苗剂量水平后的3-4周，即3至5个月，具体取决于可以给予的剂量的数量。只要有可能，将在最后一次疫苗剂量后3和6个月进行重复测试。这是给出的
  使用一系列体外测定探测抗原特异性T细胞反应性的疫苗的生物学活性（对疫苗抗原的免疫反应引起免疫反应）
• 通过体内免疫监测试验测量的疫苗诱导的免疫反应的数量。 [时间范围：从白细胞术的那天到最后一次疫苗剂量水平后的3-4周，即3至5个月，具体取决于可以给予的剂量的数量。只要有可能，将在最后一次疫苗剂量后3和6个月进行重复测试。这是给出的
  疫苗诱导的抗原特异性免疫反应，通过延迟型超敏反应测量
• 这种类型的疫苗的临床活性反映了无复发生存[时间范围：从白细胞移动的日期开始时期1年]
  无复发生存期（月份），基于每个恢复的客观肿瘤测量值1.1
• 这种类型的疫苗的临床活性反映了中位无进展生存期[时间范围：从白细胞术的日期开始时期。
  基于每个recist的客观肿瘤测量值1.1
• 这种类型的疫苗的临床活性反映在里程碑上的时间点上的无进展生存率（％）[时间范围：从白第1年开始时期从白细胞移植日）
  基于每个recist的客观肿瘤测量值1.1

免疫疗法以免疫检查点抑制剂的形式转化了非小细胞肺癌的治疗景观。检查点抑制剂可以提供持久的肿瘤回归，但是，即使使用了最近的组合方法，也只有少数患者获得这种益处。从这些临床结果可以明显看出，免疫系统的全部抗肿瘤能力尚未得到利用。

疫苗接种旨在促进和/或扩大肿瘤抗原靶向的T细胞，并诱导免疫记忆，以防止后来的疾病复发。尽管免疫检查点阻断了效应T细胞的灭活反应，但疫苗接种可以潜在地激活具有肿瘤特异性的幼稚T细胞，并以这种方式扩大了肿瘤特异性免疫反应，这是免疫检查点抑制的靶标。

但是，仍需要确定NSCLC的最佳疫苗接种方式。

树突状细胞（DC）是呈现白细胞的专门抗原，现在被认为是免疫反应的中心控制器。 DCS独特的能力诱导强大的，高度抗原特异性的细胞毒性T细胞反应导致使用体外生成的自体DC作为癌症疫苗。

研究人员已经开发了一种快速生产DC的方法，该DC具有诱导抗肿瘤免疫力的所有必需特征。这些细胞在诱导1型偏振的T-纤维细胞和抗原特异性细胞溶解T细胞反应方面特别有效。 DC载有4种抗原的专有选择，覆盖所有NSCLC患者的90％。

为了最终将这种直流疫苗与免疫检查点抑制结合起来，研究人员将首先使用患者剂量升级方案确定DC疫苗接种作为单一疗法的可行性和最大耐受剂量。

• 生物学：树突状细胞免疫疗法
  使用患者内剂量升级方案沿以下范围进行一次：10 x10E6 dc（最小剂量），20 x 10e6 dcs，40 x 10e6 dcs，80 x 10e6 dcs，80 x 10e6 dcs，100 x 10e6 dcs，100 x 10e6 dcs，100 x 10e6 dcs，100 x 10e6 dcs，，使用患者内剂量的升级方案每2周每2周对MIDRIX4肺DC进行静脉注射。 10E6 DC（最大剂量），直到批次耗尽≥3级毒性事件
  其他名称：直流疫苗接种
• 生物学：抗原特异性DTH
  在基线和所有IV DC疫苗接种弹药后，对1 x 10E6 MIDRIX4-肺DC进行了1 x 10E6 Midrix4-肺DC。这用于评估抗原特异性免疫反应的诱导，作为体内免疫调节的一部分（延迟型超敏性皮肤反应作为测试读取）
  其他名称：体内免疫调节 - 阳性测试
• 生物学：控制DTH
  在基线时和所有IV DC疫苗接种弹药后，对1 x 10E6中部CTRL DC进行1 x 10E6中部注射。这用于评估背景（IE非抗原特异性）反应性（延迟型超敏性皮肤反应作为测试读取）
  其他名称：体内免疫调节 - 阴性对照

纳入标准：

• 在组织学或细胞学上证明了非小细胞肺癌，新诊断或复发性IV期或不适合自由基化学疗法（TNM 8th Edition）的未熟练细胞肺癌的男性和女性患者患有非小细胞肺癌，新诊断或复发期IIB，没有标准标准的男性和女性患者。 - 护理疗法适用或在入学时可用
• 根据机构实践，有记录的脑转移必须是无症状的或稳定的。
• WHO-ECOG性能状态0至2，由于先前的疗法而缺乏任何持续和可评估的毒性> CTC 2级（例如脑放射疗法）
• 根据ICH/GCP和机构实践，必须在患者注册和筛查之前，必须给予书面知情同意书以及“人体组织和细胞的预先批准和存储人类组织和细胞”。

• 足够的器官功能，包括：

  • 足够的骨髓储备：绝对中性粒细胞> 1.5*10E9/L，血小板计数> 100*10E9/L，HB> 9.0 g/dl
  • EGFR> 40 mL/min定义的足够肾功能
  • 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素在正常极限内定义的足够的肝功能，总胆红素水平> 1.5×ULN； AST和Alt≤2.5倍ULN
  • 通过了制度性白细胞授权供体健身筛查中定义的所有测试，包括：
  • 足够的外围静脉访问leukapheresis
  • 足够的凝血功能定义为国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN和激活的部分血栓形成时间（APTT）≤1.5x ULN，除非参与者接受抗凝治疗
  • HBS-抗原，抗HBC神学，抗HCV血清学，抗HIV1-2血清学，抗CMV IgM，抗Smhephilis（Treponema Pallidum）血清学的阴性测试结果
  • 爱泼斯坦 - 巴尔病毒（IgG和IgM）和弓形虫病（IgG和IgM）的阴性测试结果
  • 对于女性参与者：白细胞术前不到1周，血清β-HCG测试结果不到1周
• 对于具有育儿潜力的女性参与者，愿意在试验期间遵循避孕指导和妊娠测试（有关避孕指导和妊娠试验，请参见附录B）
• 对于具有育儿潜力的合伙人的男性参与者：在预计的试验期间使用避孕措施的同意，从最后一次试验治疗后90天进行筛查访问开始。根据标准练习，必须在抗癌治疗之前进行精子捐赠

排除标准：

• 有靶向治疗的致癌驱动器基因组改变的存在
• 同时参加另一项临床介入试验
• 先前用自体或同种异体树突状细胞疫苗治疗
• NSCLC具有大细胞神经内分泌或肉瘤组织学
• 先前的恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞，膀胱或子宫颈的表面或原位癌，或其他患者已经无病至少五年的癌症。
• 皮肤病理学干扰体内免疫监测读数（DTH皮肤测试）
• 具有神经系统症状或脑转移的未处理的脑转移，需要每天摄入> 10 mg口服泼尼松龙或同等学位的类固醇。
• 需要用全身性糖皮质激素进行慢性治疗，每天剂量> 10 mg口服泼尼松龙或同等学历或其他免疫抑制药物。允许吸入的皮质类固醇和局部皮质类固醇在皮肤部位以外的其他用于DTH的皮质类固醇。
• 需要主动治疗的慢性或主动感染，包括HIV，病毒肝炎（HBV，HCV），CMV或真菌感染
• 自身免疫性疾病需要在研究时进行主动治疗
• 器官同种异体移植
• 慢性合并症（例如哮喘，COPD，心力衰竭，肾衰竭，动脉高血压或糖尿病）是不受控制的或不稳定在接受研究时在药物下稳定的，或者稳定稳定的，既稳定又足够严重，可以构成对研究的不必要的高风险。细胞疗法。
• 对于女性参与者：怀孕或哺乳，或期望在预计的试验期内受孕或父亲的孩子，从最后一次试验治疗后的90天开始筛查访问开始
• 任何有机脑综合征或其他重大的精神病异常都将构成获得知情同意的能力，并排除参与完整方案和随访的能力。
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况。

• 大学根特
• Kom OP Tegen Kanker