• 药代动力学：CMAX [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量有关的时间和治疗的开始，将在人群PK模型中用于估计血浆血浆浓度（CMAX）
• 药代动力学：AUC [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量的时间和治疗开始的时间，将在人群PK模型中使用，以估计血浆浓度与时间曲线的面积（AUC）（AUC）
• 药代动力学：T1/2 [时间范围：72周]
  血浆浓度，它们与剂量摄入量和治疗开始的时机将用于人群PK模型，以估计消除半寿命（T1/2）
• 药代动力学：TMAX [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量有关的时间和治疗开始的时间将用于人群PK模型，以估算最大PLAMSA浓度（TMAX）的时间
• 药效学：治疗 - 发射器不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：72周]
  严重不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）和其他AE的患者数量各自的严重程度分级。
• 药效学：治疗后24周培养[疗效] [时间范围：24周]
  随机化后24周，液体培养基中培养的患者的百分比

• 药代动力学：CMAX [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量有关的时间和治疗的开始，将在人群PK模型中用于估计血浆血浆浓度（CMAX）
• 药代动力学：AUC [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量的时间和治疗开始的时间，将在人群PK模型中使用，以估计血浆浓度与时间曲线的面积（AUC）（AUC）
• 药代动力学：T1/2 [时间范围：72周]
  血浆浓度，它们与剂量摄入量和治疗开始的时机将用于人群PK模型，以估计消除半寿命（T1/2）
• 药代动力学：TMAX [时间范围：72周]
  血浆浓度，与剂量摄入量有关的时间和治疗开始的时间将用于人群PK模型，以估算最大PLAMSA浓度（TMAX）的时间
• 药效学：安全[时间范围：72周]
  严重不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）和其他AE的患者数量各自的严重程度分级。
• 药效学：功效[时间范围：24周]
  随机化后24周，液体培养基中培养的患者的百分比

实用PKPD是用于治疗生物学确认的肺多药或广泛耐药的TB（M/XDR-TB）的主要TB-乳酸II-III期试验的子研究。 TB-PRACTECAL是一个多中心，开放标签，第2-3阶段随机对照试验，评估了6个月，仅含有Bedaquiline（B）的口服方案（B），Fimomanid（PA），LineZolid（LZD）+/- Moxifloxin（MFX）或Clofazimine（CFZ）（CFZ） ）用于处理微生物学确认的肺M/XDR-TB。

主要客观测量在TB-典型试验中，在患者的子群中，pipomanid，lineZolid，bedaquiline，bedaquiline，clofazimine和Moxifloxacin的血浆浓度，并使用种群药代动力学（PK）模型估计种群暴露量（最小血浆浓度（CMIN）） ，在TB-Practecal试验中，平均血浆浓度（CMAN），最大血浆浓度（CMAX），血浆浓度与时间曲线（AUC））。

次要目标开发了一种种群药物学模型，以探索药物暴露，基线最小抑制浓度与支原体和临床治疗成功之间的关系，开发了一种种群药物学模型，并鉴定与治疗毒性相关的PK参数，这些参数探索了对方案和研究特有的协方差探索的协方差。人口使用以上目标的结果来开发有关线唑胺和氯富咪胺最佳剂量的假设小头发样品评估使用头发药物水平开发安全性和有效性药物学模型的潜力，对使用体积吸收性微采样的干血液定量方法进行临床验证。

程序：

在PK的每个采样场合和时刻，将从手，前臂或前肌静脉收集4 mL（真空管，肝素锂）的血液。采样场合是在第1天，第8、12、16、20、24、32和72周。在第1天，将在药物摄入之前收集血液，然后在药物摄入后2和23小时收集。在第8周，将在药物摄入之前收集血液，然后在剂量后6.5小时和23小时收集血液。在第12、16、20和24周时，将在服用剂量之前30分钟内收集血液。每当患者完成治疗后可行的情况下，将收集第32周和72周的样本，因此在那场合，血液收集与药物摄入无关。这些已包括在内，以捕获长期半衰期的药物的消除阶段。

一组患者还将使用体积吸收性微采样进行干燥的血液定量方法的临床验证研究。在以下采样场合将收集2毫升的血液和手指尖的血液：第1天，第8、12和16周。

在小型头发研究中，在第8、16、24、32和72周，将尽可能靠近头皮的小茅草。

• 多药的结核病
• 广泛的耐药性结核病
• 肺结核

• 药物：Bedaquiline
  Bedaquiline是一种日二元类抗菌剂，可阻断分枝杆菌ATP合酶的质子泵。这反过来阻止了细胞能量产生并导致细胞死亡所需的ATP产生。
  其他名称：

  • Sirturo
  • R207910
  • TMC207
• 药物：pipomanid
  pipomanid是一种硝基咪唑类抗菌剂，会干扰分枝杆菌细胞壁生物合成。它可能具有其他作用机制，也可以在非复制分枝杆菌中。
  其他名称：PA-824
• 药物：莫西沙星
  Moxifloxacin是一种8-甲氧基喹诺酮类类抗菌剂，是细菌中DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的有效抑制剂
  其他名称：Avelox，Bay 12-8039
• 药物：lineZolid
  LineZolid是一种恶唑烷酮类抗菌剂，它通过抑制核糖体蛋白质合成而起作用。它被批准用于革兰氏阳性细菌感染，并越来越多地用于耐药性结核病疾病。
  其他名称：Zyvox
• 药物：氯冒速动物
  Clofazimine（CFZ）是一种受许可用于治疗麻风病的亲脂性辅助素。它的作用机制尚不清楚，但现有的证据表明，结核分枝杆菌中产生活性氧物种是一种机制。
  其他名称：Lamprene

• 实验：方案1：Bedaquiline，Pipomanid，Linezolid，Moxifloxacin
  Bedaquiline：每天每天400毫克2周，然后每周3次每周3次，持续22周pipomanid：每天200mg一次，持续24周moxifloxacin：400毫克每天每天24周，每天600毫克，每天16周，每天300mg（或600mg）（或600mg） x3/wk）在适度耐受的剩余8周或更早的时间
  干预措施：

  • 药物：Bedaquiline
  • 药物：pipomanid
  • 药物：莫西沙星
  • 药物：lineZolid
• 实验：方案2：Bedaquiline，Pipomanid，lineZolid，氯富齐明胺
  Bedaquiline：每天400毫克每天2周，然后每周3次，持续22周pipomanid：每天200mg一次，每天24周linezolid：每天600毫克，每天16周，然后每天300mg每天（或600mg x3/wk），剩余的8周或更早的耐甲状腺素剂时：50 mg（小于33 kg），100 mg（超过33 kg）24周
  干预措施：

  • 药物：Bedaquiline
  • 药物：pipomanid
  • 药物：lineZolid
  • 药物：氯冒速动物
• 实验：方案3：Bedaquiline，Pipomanid，lineZolid
  Bedaquiline：每天400毫克每天2周，然后每周3次，持续22周pipomanid：每天200mg一次，每天24周linezolid：每天600毫克，每天16周，然后每天300mg每天（或600mg x3/wk），剩余的8周或更早的耐受性时）
  干预措施：

  • 药物：Bedaquiline
  • 药物：pipomanid
  • 药物：lineZolid

主要研究纳入标准*：

有资格纳入试验的患者必须符合以下所有标准：

• 无论艾滋病毒状况如何
• 微生物测试（分子或表型）确认结核分枝杆菌的存在；
• 通过分子或表型药物敏感性测试对至少对利福平的抗性；
• 完成的知情同意书（ICF）；

主要研究排除标准：

• 对任何研究药物的已知过敏，超敏反应或不宽容；
• 怀孕或母乳喂养；或不愿使用适当的避孕措施
• 肝酶>正常上限的3倍；
• 调查人员认为，任何条件（社会或医疗）都将使研究参与不安全；
• 在试验中服用与药物禁用的任何药物； QTCF> 450ms;
• QT延长的一个或多个风险因素（不包括年龄和性别）或TDP的其他未纠正的风险因素；
• 心脏疾病，促肾上腺疾病，有症状或无症状心律不齐的病史（窦性心律不齐除外）；
• 与4级毒性一致的任何基线生化实验室价值。
• 垂死
• 已知对Bedaquiline，pipomanid，delamanid或linezolid的抗性。
• 事先使用bedaquiline和/或Pitmomanid和/或lineZolid和/或Delamanid持续了一个或多个月。

• 根据当地方案，不符合有资格开始新的MDR-TB/XDR-TB治疗方法的患者，包括但不限于：

  • 目前在MDR-TB治疗超过2周（不会失败）
  • 不稳定地址
  • 在以前的治疗中失去随访的损失，没有情况和动力改变。

• 结核性脑膜脑炎，脑脓肿，骨髓炎或关节炎。

  *PKPD包容/排除：

• 成年患者（18岁以上）在批准的地点招募了TB-Practecal试验的研究臂。
• 同意额外的抽血后，愿意签署次学生知情同意书。

• 伦敦卫生学院
• 全球结核病药物开发联盟
• 伦敦大学学院
• 被忽视疾病的毒品
• 瑞士热带和公共卫生研究所
• Eresearch Technology，Inc。
• 乌兹别克斯坦共和国卫生部
• 世界卫生组织
• 白俄罗斯共和国公共卫生部
• 想想结核病和艾滋病毒调查网络
• 利物浦大学
• Wits Health Consortium（PTY）Ltd
• Hackensack子午健康
• 加利福尼亚大学旧金山
• 明斯克共和党研究与肺结核实用中心