• 最大耐受剂量（MTD）和建议的第2阶段剂量（rp2d）[时间范围：在周期2结束时（每个周期为28天）]
  确定在复发或难治性AML的患者中，TAK-659和IXAZOMIB组合的最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）。
• 总体响应率[时间范围：在第4周期结束时（每个周期为28天）]
  通过总体响应率（ORR）测量的tak-659加上ixazomib的初步疗效，加上ixazomib的初步疗效

• 响应持续时间（DOR）[时间范围：6个月]
  DOR定义为从第一次记录首次记录的进行性疾病日期的第一个记录之日起的时间
• 进展时间（TTP）[时间范围：6个月]
  TTP定义为从第一次剂量的研究药物到肿瘤进展的时间，如国际工作组（IWG）的修订建议所定义的，用于诊断，反应标准的标准化，治疗结果和报告急性髓样白血病治疗试验的报告标准
• 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  OS定义为从学习之日到死亡的时间
• 3级及更高不良事件的频率[时间范围：6个月]
  使用NCI常见术语标准（CTCAE）第5版，总结3年级和更高的不良事件。

• AML
• AML，成人

• 药物：TAK-659
  TAK-659
• 药物：ixazomib
  ixazomib

• 实验：I期：TAK-659 + IXAZOMIB
  I阶段：TAK-659（第1-15天） + ixazomib剂量升级（第1、8、15天）
  干预措施：

  • 药物：TAK-659
  • 药物：ixazomib
• 实验：II阶段：TAK-659 + IXAZOMIB
  第二阶段：MTD（第1-15天） + ixazomib的TAK-659（第1、8、15天）
  干预措施：

  • 药物：TAK-659
  • 药物：ixazomib

纳入标准：

• 书面知情同意书和HIPAA授权，以发布个人健康信息。注意：HIPAA授权可以包含在知情同意书中或单独获得。
• 同意时18岁或以上的男性或女性患者。
• 患者必须诊断出患有复发或难治性疾病的初级或继发性AML（谁更新2016年，[34]），除了急性临床前临床白血病，或复杂的核型或单肌型7（或含有单肌术的复杂核细胞型或单肌术），预计不会为其提供标准疗法根据治疗医师的临床判断或拒绝标准疗法的患者，导致持久缓解。
• 必须提交下一代测序（NGS）测试，通过：1）（首选）（首选），从Foundation One，Mayo，Mayo，Tempus，Quest，Arup或机构CLIA认证的实验室和/或2中提交了肿瘤样本以用于商业髓样NG。在筛查期间，获得骨髓抽吸物，以提交给第一基金会，蛋黄酱，tempus，Quest，Arup或机构CLIA认证的实验室，并作为护理标准下令。如果骨髓抽吸失败，则可以取代带有循环爆炸的外周血样品。筛查肿瘤细胞遗传学和/或突变测定法（例如，FLT-3和NGS）作为护理标准的一部分进行的筛查报告将记录在研究数据库中，或者在筛查时获得的（如果没有以前没有）。
• 必须以FDA批准的供应商（Ex。labPMM）的flt3ITD/TKD突变的存在/不存在患者病的特征。

• 此外，研究的第二阶段部分必须满足以下内容：

  • 患者，如果复发/难治性，则必须暴露于不超过2种以前的化学疗法方案。使用相同方案或干细胞移植的重新诱导将不被视为单独的方案。
  • 患者不得事先接触任何研究的FLT3抑制剂（允许米次沃林或吉尔替尼）
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0-2
• 由治疗医师确定的预期寿命超过3个月。

• 女性患者：

  • 在筛查访问前至少1年，或
  • 是手术无菌的，或
  • 如果它们具有生育潜力，请同意同时实践2种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一剂剂量的研究药物或
  • 同意实践真正的禁欲，何时与主题的首选和通常的生活方式保持一致。周期性的禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵巢方法]，仅戒断，杀精子剂和泌乳性闭经症是不可接受的避孕方法。不应一起使用雌性避孕套。）
  • 同意在本研究过程中或接受最后剂量的研究药物后不捐卵（OVA）。

• 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态），他也是如此：

  • 同意在整个研究期间以及最后剂量的研究药物或
  • 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状，女性伴侣的卵巢方法]和戒断是不可接受的避孕方法。不应一起使用女性和男性避孕套。）
  • 同意在本研究过程中或在接受最后剂量的研究药物后的180天内不捐赠精子。
• 在执行任何相关程序之前，必须给予自愿书面同意，而不是标准医疗保健的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务
• 在没有快速进行性疾病的情况下，先前全身性抗癌治疗的间隔至659/ixazomib给药的时间至少应为2周的细胞毒性剂（除羟基脲除外），或至少5个半衰期的非半毒性药物（非半毒性剂）患者必须从这些疗法的急性毒性中恢复过来。该研究可能包括在羟基脲的患者，并可能在参加这项研究的前21天继续使用羟基脲。注意：对于白细胞计数> 50,000/UL的患者，可以使用羟基脲来控制研究进入之前的循环白血病细胞计数水平，如果需要，在前2159年期间，在TAK-659治疗中同时同时进行。研究的日子。
• 适当的静脉输入进行研究，并提供了输血支持。
• 证明协议中定义的足够器官功能；所有筛选实验室将在注册前28天内获得。

排除标准：

• 临床活跃的中枢神经系统白血病。
• 哺乳和母乳喂养的女性患者（注意：母乳在学习中接受治疗时不能储存以备将来使用）
• 在筛查期间患有血清妊娠阳性的女性患者或在第一次剂量的研究药物之前的第1天进行尿液妊娠测试阳性。
• 在调查人员认为，任何严重的医学或精神疾病，包括药物或酗酒，可能会危害患者的安全或干扰研究的目标。
• 先前用研究剂≤21天或≤5个半衰期（以较短者为准）的研究药物进行治疗。从先前的研究疗法到开始方案治疗，至少应有10天的时间。
• NCI CTCAE（v5）的先前化学疗法的持续临床显着毒性。
• 在TAK-659/IXAZOMIB首次剂量后60天内收到HSCT；筛查时HSCT后需要进行免疫抑制治疗的临床意义移植物抗宿主病（GVHD）（允许使用局部类固醇用于持续的皮肤GVHD）。
• 活跃的全身感染需要静脉（IV）抗生素，抗真菌或抗病毒药疗法或其他严重感染，或者在第一次剂量研究药物之前的10天内。
• 在第一次剂量的研究药物之前的14天内进行了重大手术，并且没有从手术中的任何并发症中完全回收。
• 放射疗法在第一次剂量研究治疗前不到2周，或者没有从放射疗法中从急性毒性作用中回收。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。
• 已知的乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或怀疑的活性丙型肝炎感染（不需要测试）。

• 以下任何心血管疾病：

  • 急性心肌梗塞在开始学习药物之前的6个月内。
  • 纽约心脏协会III类或IV心力衰竭的当前或历史（请参阅研究程序手册[SPM]）。
  • 当前的，不受控制的心血管疾病的证据，包括心律不齐，心绞痛，肺动脉高压或心电图的急性缺血或主动传导系统异常。
  • Fridericia校正了QT间隔（QTCF）> 450毫秒（MSEC）（MESEC）（男性）或> 475毫秒（女性）在筛查期间12铅ECG上。
  • 12铅ECG的异常情况，包括但不限于节奏的变化和间隔的变化，而治疗医师认为，这些变化被认为具有临床意义。
• 已知的胃肠道（GI）疾病或GI程序可能会干扰口服吸收或研究药物的耐受性，包括难以吞咽片剂，腹泻> I级，尽管有支持治疗。

• 在下面指定的时间范围内，使用或消费以下任何一种药物，补充剂或食物/饮料是P-gp的抑制剂或诱导剂或CYP3A的强抑制剂或诱导剂。请注意，在研究期间不允许使用或消耗这些物质。

  • P-gp和/或强烈可逆的CYP3A的抑制剂在抑制剂半衰期的5倍（如果已知合理的半衰期估算值）之内，或者在7天内（如果是合理的半衰期估算值，则是未知的）研究药物的第一个剂量。通常，在研究期间不允许使用这些代理，除非必须管理AE。有关强大的CYP3A可逆抑制剂和/或PGP抑制剂，请参见SPM，请参见SPM。
  • 强CYP3A机制的抑制剂或强CYP3A诱导剂和/或P-gp诱导剂在7天内，或者在第一次剂量的研究药物之前的抑制剂或诱导剂半衰期（以较长为准）的5倍以内。但是，如果患者对真菌预防有很强的指示，则建议使用中等的CYP3A抑制剂氟康唑或异伏康唑（霉菌）进行预防，并且应将TAK-659剂量降低至60mg，以及对毒性毒性的审查增加。同样，如果患者在使用TAK-659/IXAZOMIB组合的生产性干预期间患上真菌感染，则应使用异伏康唑（霉菌），并增加对毒性的审查。通常，在研究期间不建议使用这些药物，除非必须管理此类AE，否则TAK-659/IXAZOMIB组合的间歇时间不会阻止深层中性粒细胞减少。有关基于FDA草案DDI指南的强大CYP3A抑制剂或强大的CYP3A诱导剂和/或P-GP诱导剂，请参见SPM。
  • 在研究药物的第一个剂量之前的5天内，含葡萄柚的食物或饮料。
• 缺乏适合研究的静脉抽血。
• 在研究入学之前的2年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或者先前被诊断出患有另一种恶性肿瘤，并有任何残留疾病的证据。非甲状腺瘤皮肤癌或癌的患者如果接受完整切除，则不会排除任何类型的患者。
• 患者在筛查期间患有3级外周神经病或2级，在临床检查中疼痛。
• 对任何药物的各种表述中的任何研究药物，类似物或赋形剂已知过敏。