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出境医 / 临床实验 / 测试XL184（Cabozantinib），Nivolumab和ipilimumab的组合，以分化不良的神经内分泌肿瘤
测试XL184（Cabozantinib），Nivolumab和ipilimumab的组合，以分化不良的神经内分泌肿瘤
研究描述
简要摘要：
这项II期试验研究了XL184（Cabozantinib），Nivolumab和ipilmimumab的组合如何治疗分化良好的神经内分泌肿瘤患者（即神经内分泌肿瘤，看起来不像其正常组织）。 Cabozantinib可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体的免疫疗法，例如Nivolumab和ipilimumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予卡博替尼，尼多拉布和ipilimumab可能会收缩癌症。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 转移性大细胞神经内分泌癌转移性神经内分泌癌转移性神经内分泌肿瘤转移性小细胞神经内分泌癌 | 药物：cabozantinib s-maleate生物学：ipilimumab生物学：nivolumab | 阶段2 |
详细说明：
主要目标：
I.评估与至少一系列先前疗法失败后，与晚期差异不佳的神经内分泌癌（NEC）患者的总体反应率（ORR）相关。
次要目标：
I.评估无进展生存率（PFS）。 ii。为了衡量XL184（Cabozantinib），Nivolumab和ipilimumab在晚期，差异差的NEC患者中的组合的安全性和耐受性。
iii。评估疾病控制率（DCR）。 iv。测量响应持续时间（DOR）。 V.使用整个外显子组测序（WES）描述肿瘤分子谱，并将其与治疗结果相关联。
vi。使用核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ）描述肿瘤分子谱，并将其与治疗结果相关联。
探索性目标：
I.测量肿瘤浸润的CD8+ T淋巴细胞中的淋巴细胞和治疗活检。
ii。测量髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的肿瘤前和治疗活检。
iii。测量肿瘤浸润的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
iv。测量在肿瘤细胞中编程的死亡配体1（PD-L1）和浸润免疫细胞的表达。
大纲：
患者在1-4天的1-21天接受口服Cabozantinib S-麦酸盐（PO）（PO）（QD），随后的周期的1-21天，第1天的Nivolumab（iv）在第1天静脉注射（IV），而ipilimumab iv iv in 30分钟，而不是ipilimumab IV。仅1-4周期的第1天90分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每21个周期重复4个周期，然后每28天进行一次循环。
完成研究治疗后，患者在4周内进行随访，然后每3个月进行一次。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 30名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | XL184（Cabozantinib）与Nivolumab和ipilimumab结合使用的2阶段研究，用于治疗不良分化的神经内分泌癌 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年1月14日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年10月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2021年10月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（Cabozantinib S-MaLate，Nivolumab，ipilimumab） 患者在第1-4周的第1-21天接受Cabozantinib s麦芽酸酯PO QD和随后的循环的第1-28天，在第1天30分钟内Nivolumab IV，并在1-4天的90分钟内进行Nivolumab IV和ipilimumab IV。仅有的。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每21个周期重复4个周期，然后每28天进行一次循环。 | 药物：cabozantinib s-maleate 给定po 其他名称：
生物学：ipilimumab 给定iv 其他名称：
生物学：Nivolumab 给定iv 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 总回应率（ORR）[时间范围：在治疗开始后6个月内]定义为完整响应（CR）加部分响应（PR）。响应将通过实体瘤（RECIST）（v）1.1的响应评估标准确定。 CR+PR率将以点估计和2面威尔逊型置信区间（CI）估计值进行总结。
次要结果度量 ：
- 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到1年的评估，以最高1年的评估]用标准的Kaplan-Meier方法分析。中位数和各种时间点特异性率的点和CI估计将从Kaplan-Meier Life Table得出。所有注册患者将分析审查的PFS。
- 不良事件的发病率[时间范围：最多1年]将评估和总结包括特定毒性类型，成绩和归因的安全性。使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0标准，将在所有可毒性评估（TE）患者中评估毒性。 TE人群被定义为所有接受了研究治疗的患者。每种毒性类型在特定等级下的二进制终点，将以点估计值和2面威尔逊型CI估计值进行总结。每种类型的毒性等级也将以1向频率分布进行总结。
- 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多1年]DCR的二进制端点将定义为CR，PR或稳定疾病（SD）的实现（是/否）。 DCR的最终二进制端点将以点估计值和2面Wilson型CI估计值进行总结。
- 响应持续时间（DOR）[时间范围：从时间测量标准开始时满足CR/PR的时间（以第一个记录为准），直到第一次重复或进行性疾病的第一个日期客观地记录，最多评估长达1年]将使用标准的Kaplan-Meier方法来分析DOR的经过审查的事件时间分布。中位数和各种时间点特异性率的点和CI估计将从Kaplan-Meier Life Table得出。将对所有获得CR或PR的患者的组合进行审查。
其他结果措施：
- CD8+ T淋巴细胞[时间范围：最多1年]将以描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，中位数，四分位间范围[IQR]，最小，最大值和CI的均值来总结。还将创建统计图形（例如，框图，点图等）来说明各种相关端点的分布。
- 髓样衍生的抑制细胞[时间范围：最多1年]将以描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，中位数，IQR，最小，最大值，最大值和CI的CI）总结。还将创建统计图形（例如，框图，点图等）来说明各种相关端点的分布。
- 肿瘤相关的巨噬细胞[时间范围：最多1年]将以描述性统计数据（n，平均值，标准偏差，中位数，IQR，最小，最大值，最大值和CI的CI）总结。还将创建统计图形（例如，框图，点图等）来说明各种相关端点的分布。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 患者必须在2018年世界卫生组织（WHO）分类中进行转移性，组织学证实的神经内分泌肿瘤，除了小细胞肺癌和默克尔细胞癌外。所有分化较差的神经内分泌癌（小细胞，大细胞和混合细胞）的变化都是符合条件的
- 仅一系列先前的全身性癌症治疗失败
- 患者必须有可测量的疾病，如实体瘤的反应评估标准（recist）版本（v）1.1所定义的可测量疾病。
- 患者必须患有可以安全活检并愿意进行预处理和治疗活检的病变（在使用组合方案1个月后）和基线时收集血液
- 先前的全身性癌症治疗必须在使用组合方案的1天1天之前至少完成4周
- 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
- 白细胞> = 3,000/mcl
- 绝对中性粒细胞计数> = = 1,500/mcl，没有粒细胞 - 刺激（GCSF）因子支持
- 血红蛋白> = 9 g/dl
- 血清甲状腺刺激激素（TSH）在机构正常极限内
- 血小板> = 100,000/mcl
- 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）； =吉尔伯特综合征患者的= <3.0 x ULN
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸[sgpt]）= <3.0 x制度ULN
- 碱性磷酸酶= <3.0 x机构紫外线； = <5.0 x ULN，带有记录的骨转移
- 肌酐= <机构ULN或肌酐清除率（CRCL）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2（使用Cockcroft-Gault公式）
- 血清白蛋白> = 2.8 g/dl
- 脂肪酶<2.0 x ULN，无胰腺炎的放射学或临床证据
- 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）= <1 mg蛋白/mg肌酐
- 在机构正常极限内，血清磷，钙，镁和钾
- 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）和部分血栓形成时间（PTT）测试<1.3 x ULN
- 通过没有强烈诱导或抑制细胞色素P450（CYP）3A4的有效抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者，在研究注册前6个月内有无法检测到的病毒载量在本试验前的6个月内，该试验是有资格的。
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后的随访脑成像，则没有进展的迹象，并且在转移治疗后至少4周完成，并且在28天内，并且在前28天内，则在中枢神经系统（CNS）指导的治疗中没有表现出任何进展的证据，并且在脑固醇中均未取消类固醇的支持，则有资格研究治疗的第一个剂量。放疗本应在研究注册之前至少停止。脑外科手术不应在研究注册后的3个月内进行
- 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
- XL184（Cabozantinib），Nivolumab和ipilimumab对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，有育儿潜力的妇女（WOCBP）和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法的避孕方法；禁欲）在研究进入和研究参与期间。 WOCBP应使用足够的方法来避免在最后剂量的研究疗法后5个月避免怀孕。生育潜力的妇女必须在研究治疗开始前24小时内24小时内24小时内24小时内25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]的同等单位。女人一定不能母乳喂养。与WOCBP进行性活跃的男性必须使用任何避孕方法，每年失败率<1％。接受学习疗法并与WOCBP进行性活跃的男性将被指示在最后剂量的研究疗法后7个月内遵守避孕。没有生育潜力的妇女（即绝经后或手术无菌的女性）以及Azoospermic的男性不需要避孕。 WOCBP被定义为任何经历过初任且未接受手术灭菌的女性（子宫切除术或双侧卵巢切除术），也不是绝经后。在没有其他生物学或生理原因的情况下，更年期在临床上被定义为45岁以上女性的12个月闭经。此外，55岁以下的女性必须具有刺激激素（FSH）水平<40 mIU/ml的文献记录的血清卵泡。 WOCBP和与WOCBP进行性活跃的男性将被指示在最后剂量的研究疗法之后，分别遵守5和7个月的避孕。这些持续时间是使用Nivolumab的半衰期的上限（25天）计算的，并基于协议要求，即WOCBP使用5个半衰期加30天的使用避孕措施，并且与WOCBP性行为活跃的男性使用WOCBP使用避孕避孕5个半衰期加90天。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她（或参与的伴侣）必须立即通知治疗医生
- 患者必须能够吞咽平板电脑
- 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
排除标准：
- 在研究药物给药前的28天内，患者不得需要全身性皮质类固醇治疗（> = 10 mg/day泼尼松当量）或其他免疫抑制药物。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量<10 mg/day的泼尼松当量。允许患者使用局部，眼部，关节内，鼻内和吸入性皮质类固醇（具有最小的全身吸收）。允许肾上腺功能不全患者的全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使> = 10 mg/天泼尼松等效物。允许短暂的预防性皮质类固醇或治疗非自动免疫性条件（例如，由接触过敏原引起的延迟类型的超敏反应），类固醇预先治疗的对比度过敏也是如此
- 患者必须先前曾经对抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点的其他抗体或药物进行治疗途径
- 患者不得先前曾经对XL184（Cabozantinib）或任何靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或任何靶标单克隆抗体（MetMAB）进行治疗，例如Onartuzumab
- 患者不得在28天内接受放射疗法的放射治疗
- 患者不得因先前的放射治疗与临床相关，持续的并发症。患者学习时不允许放射治疗。如上所述
患者必须不需要口服抗凝剂（例如，华法林，直接凝血酶和XA抑制剂）或血小板抑制剂（例如，氯吡格雷）进行治疗。允许以下抗凝剂：
- 低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当地适用的指南），
- 低剂量低分子量肝素（LMWH），
- 没有已知脑转移的患者允许使用治疗剂量的LMWH，这些患者至少在第一次剂量研究治疗前稳定剂量的LMWH剂量，并且没有抗癌方案或肿瘤中的临床上显着的出血并发症
- 在第一次剂量的研究治疗前的4周内，患者不得进行大术（例如，胃肠道[GI]手术或脑转移的活检）。首次剂量的研究治疗和小手术（例如，简单切除或拔牙）至少在第一次剂量之前的10天之前，必须发生全部手术的完全伤口愈合。与临床相关的临床持续并发症的患者不符合资格
- 患者必须在4周内或在第一次剂量的研究治疗前4周内接受细胞毒性化学疗法（包括研究性细胞毒性化疗）或生物学剂（例如，细胞因子或抗体），或者在4周内的硝基毒素/ mitymycin C之内接受了硝基毒素或抗体。患者可能会谨慎使用骨修改剂（denosumab或双膦酸盐）
- 根据不良事件（CTCAE）版本（v）的常见术语标准，由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件中恢复为基线的患者（v）0.5，除非不良事件（AES）除脱发外，在临床上对支持疗法的不显着和/或稳定
- 接受任何其他研究剂的患者。在第一次剂量研究治疗之前的4周内，患者不得接受任何其他类型的研究剂
在第一次剂量的研究治疗前28天内，不得通过Fridericia Formula（QTCF）计算的校正QT间隔> 500毫秒> 500毫秒
- 注意：如果单个心电图显示具有绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始EKG之后的30分钟内进行大约3分钟的另外两个EKG，并且将使用这三个连续QTCF结果的平均值。确定资格
- 患者不应知道，未经治疗的脑转移或瘦脑转移，因为预后不良，并且担心进行性神经系统功能障碍可能会混淆神经系统和其他不良事件的评估
- 归因于研究用相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
- 患者不得对任何单克隆抗体有严重的超敏反应病史
- 患者不得不需要使用强CYP3A4诱导剂（例如，地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福丁，利福丁，利福丁，苯巴比妥或圣约翰麦芽汁）进行治疗。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考非常重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将向患者咨询与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
患者不得不受控制，明显的际或最近疾病，包括但不限于以下情况：
心血管疾病：
- 充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）3或4级，不稳定的心绞痛，严重的心律失常。
- 不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压，尽管在第一次剂量研究治疗前的七天内，最佳降压治疗。
- 中风（包括短暂性缺血发作[TIA]），心肌梗塞（MI）或其他缺血性事件，或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓[DVT]，肺栓塞[PE]）在首次剂量之前的6个月内。
GI疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：
- 该患者有肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病（例如克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或一起急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞，或胃出口阻塞。
- 在初次剂量前6个月内，腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。在初次剂量之前，必须确认腹腔内脓肿的完全愈合。
- 在初次剂量之前的12周内，临床上显着的血尿，血液或血液或其他明显出血（例如，肺出血）的病史。
- 肺部病变或已知的气管或支气管疾病表现。
- 病变入侵或包围任何主要血管。
其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。
- 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
- 无补偿/症状性甲状腺功能减退症。
- 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
- 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
- 孕妇被排除在这项研究之外，因为XL184（Cabozantinib）具有致死性或流脂能力的潜力，而Nivolumab和ipilimumab对发育中的胎儿的影响尚不清楚。因为在母亲治疗之后的护理婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受XL184（Cabozantinib），Nivolumab或ipilimumab的治疗，则必须停止母乳喂养。
- 患有活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史的患者可能会反复出现，可能会影响重要的器官功能或需要免疫抑制治疗，包括高剂量的全身性皮质类固醇。这些包括但不限于：与免疫相关的神经疾病，例如多发性硬化症，自身免疫性（脱后）神经病，吉兰 - 巴里综合征或肌无力重症疗法；全身性自身免疫性疾病，例如全身性红斑狼疮（SLE），结缔组织疾病，硬皮病，炎症性肠病（IBD），克罗恩斯，溃疡性结肠炎或自身免疫性肝炎。患有毒性表皮坏死病史（十），史蒂文斯 - 约翰逊综合征或磷脂综合征的患者，由于疾病复发或加剧的风险，因此应排除。白癜风，I型糖尿病（DM）或内分泌缺乏症（例如甲状腺炎）患有替代激素（包括生理皮质类固醇）的患者符合资格。患者Wi
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