• 无进展生存[时间范围：12个月]
  无进展的生存定义为疾病治疗期间和之后的时间长度，患者患有该疾病，但并没有变得更糟。
• 不良事件的性质和严重性[时间范围：12个月]
  评估接受组织疾病治疗的患者的不良事件的性质和严重程度。

组织细胞疾病是由称为组织细胞的特定免疫细胞的错误功能或积累引起的疾病。许多组织细胞疾病（LCH，青少年黄果瘤（JXG），Erdheim-Chester病（ECD）和Rosai-Dorfman病（RDD））来自接受不正确生长信号的血细胞。这些错误的信号是由导致组织损伤（病变）的基因（突变）变化引起的。一些LCH患者可以发展神经退行性（LCH-ND），这是对神经元的损害，从而导致脑功能降低，从进入大脑并激活炎症的LCH细胞。 LCH来自接受不正确的生长信号的血细胞。这些错误的信号是由突变（基因变化）引起的。 LCH血细胞几乎可以在几乎任何器官的结构上都会发生变化，并可能损害正常器官功能。

这项研究的目的是了解cobimetinib在诊断为LCH，LCH-ND，RDD，JXG和ECD的受试者中是否安全有效，该受试者可能具有称为BRAF-V600E的特定突变。在健康细胞中，某些蛋白质（称为BRAF和MEK）被认为有助于控制正常的细胞生长。 BRAF-V600E是一种基因的特定变化，可能导致癌细胞通过向MEK蛋白发送恒定信号而生长和扩散。 cobimetinib设计用于附着和阻止MEK的活动。

• Langerhan的细胞组织细胞增多症
• 青少年黄果瘤
• 埃尔德海姆 - 芝士疾病
• Rosai Dorfman病
• 神经变性疾病
• 组织细胞肉瘤
• 组织细胞疾病，恶性肿瘤

• 实验：复发性LCH的患者<30年（GRP1）
  儿童和年轻人（<30岁）具有复发性活性LCH病变（也可能患有LCH-ND）。
  干预：药物：cobimetinib
• 实验：LCH-ND年龄的患者（GRP2）
  任何患有LCH神经退行性疾病（LCH-ND）的患者，没有其他活性LCH部位。
  干预：药物：cobimetinib
• 实验：患有其他组织细胞疾病的患者<30年（GRP3）
  新诊断或复发/耐火儿童和年轻人（<30岁）患有其他组织细胞疾病，包括少年黄果瘤，埃德海姆 - 智商疾病，组织细胞肉瘤和Rosai-Dorfman病。
  干预：药物：cobimetinib
• 实验：患有LCH/组织细胞疾病的患者≥30年（GRP4）
  患有LCH或其他组织细胞疾病的成年人（≥30岁）具有复发性病变（也可能患有LCH-ND）。
  干预：药物：cobimetinib

纳入标准：

• 对于第1组：入学时的参与者必须小于30岁
• 对于第2组：参与者可能是入学时的任何年龄
• 对于第3组：入学时的参与者必须少于30岁
• 第4组：入学时必须年满30岁或以上
• 参与者必须能够服用药物的肠剂量和配方。研究药物仅作为口服悬浮液或片剂可用，可以通过口腔或其他肠道途径（例如鼻腔或胃管）服用。
• 活检证明了LCH-
• 至少对具有可评估疾病的高风险LCH的前线治疗失败。 -或者
• 至少二线治疗对低风险LCH具有可评估疾病的失败。 -或者
• 在过去3个月内，诊断与放射线或临床进展的LCH相关性神经退行性疾病。 -或者
• 活检证明的JXG，ECD，RDD，组织细胞肉瘤或其他可评估活性疾病的组织细胞病变（新诊断或复发/难治性疾病）。

性能水平：

-Karnofsky≥50％的患者> 16岁，兰斯基≥50％的患者≤16岁。

足够的血液学功能定义为：

• ANC≥0.75x 10^9/L（不支持/无生长因子刺激剂）
• 血小板计数≥75x 10^9/l（在过去7天内不支持/不支持）。
• 骨髓疾病的患者的血小板计数>/= 75 x 10^9/L（允许输血支持），并且不能对血小板输血难治性。
• 血红蛋白≥8g/dL（在过去7天内不受支持/不输血）
• 骨髓疾病的患者必须患有血红蛋白≥8g/dL（允许输血支持）。

足够的肾功能定义为：

- 计算出的肌酐清除率（或放射性同位素GFR）≥70ml/min/1.73m^2或基于年龄/性别的血清肌酐，如下所示：

最大血清肌酐（mg/dl）2至<6岁：男性0.8 mg/d，女性0.8； 6至<10年：男性1 mg/dl，女性1； 10至<13岁：男性1.2 mg/dl;女性1.2; 13至<16岁：男性1.5 mg/dl;女性1.4;

≥16岁：男性1.7 mg/dl;女性1.4;

足够的肝功能定义为：

• 胆红素（共轭 +未缀合的总和）≤1.5x正常（ULN）年龄的上限
• AST和Alt≤2.5倍ULN年龄。
• 血清白蛋白≤2g/dl。

对于由组织细胞疾病引起的肝病患者：

•患者可能会纳入异常胆红素，AST，ALT和白蛋白，并记录组织肝脏疾病的文献。

足够的心脏功能定义为：

• 基线时超声心动图缩短（FS）≥30％或射血分数≥50％，如在研究数据库注册前21天内通过超声心动图或多名收购扫描（MUGA）确定。根据机构标准，如果仅测量一个值，则FS或LVEF足以注册；如果两个值都是测量的，则两个值必须符合上面的标准
• 如果超过2周的时间，则需要育种潜力的女性患者需要负尿液或血清妊娠试验以进行资格以及数据库注册。
• 生育潜力的女性患者必须同意在研究治疗期间使用两种有效的避孕方法遵循避孕药具。

排除标准：

- Prior and Concomitant Use of Drugs with CYP3A4 inducing/inhibiting activity: Patient taking strong inducers or inhibitors of CYP3A4 within 14 days prior to study enrollment, including but not limited to the following: erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, azithromycin, itraconazole, grapefruit juice或圣约翰麦芽汁。

• 先前的治疗限制完成了先前的化学疗法，免疫疗法，放疗或LCH（或其他组织细胞疾病）的靶向疗法至少28天（除非下面指定）在研究数据库注册之前，并分辨出所有相关毒性的所有相关毒性先前≤1级的毒性研究入学率（脱发和耳毒性的例外，不需要解决≤1级）。患者必须已经从所有先前的抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入学前从先前的抗癌定向治疗中满足以下最小持续时间。如果满足实验室资格标准后，则认为患者已足够康复。

  • 放射疗法在过去28天内。
  • 任何先前用核替尼治疗。
  • 在启动研究药物或数据库注册前7天内，在启动研究药物之前的14天内，用长效造血生长因子进行治疗。
  • 用激素疗法（激素替代疗法或口服避孕药除外），免疫疗法，生物疗法，研究治疗或草药癌治疗在28天或<5个半衰期内，以较长为准，在数据库注册之前。
  • 在研究数据库注册前的90天内，用高剂量化学疗法和干细胞救援（自体干细胞移植）或同种异体干细胞移植治疗。移植后抗GVHD药物：接受环孢菌素，他克莫司或其他药物以防止骨髓移植后骨骼疾病的患者没有资格参加该试验。
  • 对于脑肿瘤（颅内肿块）的患者，在研究数据库注册前的7天内使用抗凝剂。
  • 皮质类固醇治疗<0.5 mg/kg/day在研究数据库注册前的一个月是平均的，但必须在研究数据库注册之前停止十四（14）天。在研究数据库注册之前，患有患有脑水肿治疗的脑病变的患者必须在稳定的剂量下进行十四（14）天的稳定剂量。
  • 患者在开始研究药物之前的4周内接受了研究治疗的治疗。

• 其他疾病的排除

  • 其他主动恶性肿瘤或继发性恶性肿瘤的病史。
  • 难治性恶心和呕吐，吸收不良，外部胆道分流
  • 感染：在研究数据库注册之前的28天内，患有已知活跃感染的患者（不包括指甲床的真菌感染），但尚未完全解决。
  • 在研究数据库注册之前的28天内，重大手术程序或重大的创伤性损伤，或期望在研究过程中需要进行重大手术程序。在研究入学的十四（14）天内，允许放置血管进入装置或小手术（前提是伤口已经愈合）。
  • 大肠切除术的病史将排除足够的吸收或其他严重的不良疾病。
  • 肺炎史。
  • 眼科考虑：具有视网膜静脉阻塞的已知明显眼科状况或已知危险因素的患者不符合资格。具体而言，患有视网膜静脉闭塞病史（RVO），视网膜脱离，眼科检查中的视网膜病理学，早产性视网膜病，中央浆液性脉络膜毒素病（CSSCR），新血管性视网膜病变，眼内压力，眼内压> 21 mMHG（21 mMHG）（predispospspossposped festiss）（EG）（EG） ，将排除不受控制的高血压，糖尿病或高脂血症，凝血病）。在研究（CO）主席（CO）主席和协调中心的适当文件和批准下，具有长期稳定的眼科检查结果的患者有资格。
  • 固体器官移植病史：接受过实体器官移植的患者不符合资格。
  • 任何其他疾病，代谢或心理功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，对研究人员认为，对疾病或病情有合理的怀疑，这些疾病或疾病是禁忌使用研究药物或将患者置于治疗并发症中不可接受的风险。

• 临床意义心脏功能障碍的病史，包括以下内容：

  • 临床意义的心律失常，包括胸肌 - 心律不齐和/或需要抗心律失常疗法的患者（除了β受体阻滞剂或地高辛之外）。不排除患有心房颤动的患者。
  • 不稳定的心律失常
  • 在开始研究治疗前3个月内，不稳定的心绞痛或新发性心绞痛
  • 有症状的充血性心力衰竭，定义为纽约心脏协会II类或更高
  • 在开始研究之前的3个月内，心肌梗塞
• 已知的慢性人类免疫缺陷病毒（HIV）。
• ≥2级CNS出血或任何中枢神经系统出血的病史。
• 怀孕或泌乳的女性患者。由于没有有关人类胎儿或致畸性毒性的可用信息，因此不会在本研究中输入孕妇或哺乳期妇女。

• 贝勒医学院
• 北美组织细胞增多症
• Genentech，Inc。