• 总生存（OS）[时间范围：最多15年]
  Kaplan Meier方法将用于估计中值OS
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：长达15年]
  Kaplan Meier方法将用于估计PFS中位数。进展是由神经肿瘤学（RANO）标准的响应评估定义的

• 不良事件的发病率和类型[时间范围：12周]
  CTCAE v4.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量和不良事件类型
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：12周]
  最高剂量的B7-H3 CAR-T不会引起靶向剂量限制性毒性
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年，最多可（如有必要）15年]
  Kaplan Meier方法将用于估计PFS中位数。进展是由神经肿瘤学（RANO）标准的响应评估定义的
• B7-H3 CAR-T的峰值浓度（CMAX）[时间框架：12周]
  B7-H3 CAR-T的峰浓度（CMAX）在外周血（PB）和脑脊髓液（CSF）中
• B7-H3 CAR-T的浓度与时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：12周]
  B7-H3 CAR-T的浓度与时间曲线（AUC）在外周血（PB）和脑脊髓液（CSF）中的面积（AUC）
• 疾病反应（ORR，CR，PR，DOR）[时间范围：2年，如有必要，最多15年）
  客观响应率（ORR）将通过与Rano的基线磁共振成像进行比较来评估。完全反应（CR）是所有可测量和不可衡量疾病至少4周的消失。部分反应（PR）>/=至少4周的病变降低50％。反应持续时间（DOR）是对治疗的初始反应与随后的疾病进展之间的时间。

• 不良事件的发病率和类型[时间范围：12周]
  CTCAE v4.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量和不良事件类型
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：12周]
  最高剂量的B7-H3 CAR-T不会引起靶向剂量限制性毒性
• B7-H3 CAR-T的峰值浓度（CMAX）[时间框架：12周]
  B7-H3 CAR-T的峰浓度（CMAX）在外周血（PB）和脑脊髓液（CSF）中
• B7-H3 CAR-T的浓度与时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：12周]
  B7-H3 CAR-T的浓度与时间曲线（AUC）在外周血（PB）和脑脊髓液（CSF）中的面积（AUC）
• 疾病反应（ORR，CR，PR，DOR）[时间范围：长达15年]
  客观响应率（ORR）将通过与Rano的基线磁共振成像进行比较来评估。完全反应（CR）是所有可测量和不可衡量疾病至少4周的消失。部分反应（PR）>/=至少4周的病变降低50％。反应持续时间（DOR）是对治疗的初始反应与随后的疾病进展之间的时间。

• PB和CSF中的细胞因子水平[时间范围：12周]
  PB和CSF中细胞因子（IL-1，IL-2，IL-6，IL-10，TNF-α，IFN-γ）的浓度
• T细胞水平和表型[时间范围：12周]
  嵌合抗原受体（CAR）T和内源性T细胞水平以及在外周血（PB）中检测到的记忆/效应表型，以及脑脊髓液（CSF）（CSF）（每UL的绝对数量）。统计和图形方法将用于描述持久性和扩展

背景

• B7-H3在70％的胶质母细胞瘤患者中表达
• B7-H3在正常组织中未表达，尤其是在中枢神经系统中。因此，它是CAR-T治疗的有吸引力的GBM目标
• 研究人员构建了一个编码B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）的逆转录病毒载体，该嵌合抗原受体（CAR）可以以高效率介导汽车转移到患者T细胞中。

目标

• 评估在替莫唑胺周期之间使用的肿瘤内/室内室内注射B7-H3 CAR-T
• 比较在替莫唑胺周期之间与替莫唑胺治疗的R/R GBM患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）
• 访问替莫唑胺周期之间B7-H3 CAR-T的药代动力学和药效学

设计

• 实验组：患者自体T细胞被激活，并用含有B7-H3 CAR的逆转录病毒转导。 CAR-T细胞被体内扩展，并通过肿瘤内或脑室室内注射通过Ommomaya导管注入患者。 3次注射CAR-T以两种不同的剂量为单位，间隔为1-2周。 CAR-T注射发生在Temozolomide（TMZ）周期之间。在CAR-T注射周期期间的替莫唑胺处理将停止并恢复下一个周期。患者可能会由主要研究者和肿瘤学家酌情接受额外的CAR-T周期。
• 对照组：患者将通过5天的治疗和23天的间隔进行定期的替莫唑胺治疗周期。

• 复发性胶质母细胞瘤
• 难治性胶质母细胞瘤

• 药物：替莫唑胺
  Temozolomide是一种由FDA批准的药物，用于患者
  其他名称：TMZ
• 生物学：B7-H3 CAR-T
  源自患者自己的外周血单核细胞的B7-H3靶向CAR-T细胞将通过脑内注射向患者提供

• 主动比较器：单独的替莫唑胺
  替莫唑胺将每5天以23天的间隔提供一次口服的患者。如果没有毒性，则初始剂量为150 mg/m2，其余的剂量为200 mg/m2。如果200 mg/m2有毒，则该药物将恢复到150 mg/m2或将停止。
  干预：药物：替莫唑胺
• 实验：Temozolomide + B7-H3 CAR-T

  替莫唑胺将每5天以23天的间隔提供一次口服的患者。如果没有毒性，则初始剂量为150 mg/m2，其余的剂量为200 mg/m2。如果200 mg/m2有毒，则该药物将恢复到150 mg/m2或将停止。

  B7-H3 CAR-T将通过在替莫唑胺周期之间的Ommaya导管中通过肿瘤内或室内室内注射来给药。在B7-H3 CAR-T处理周期中的替莫唑胺处理将停止。

  干预措施：

  • 药物：替莫唑胺
  • 生物学：B7-H3 CAR-T

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的有记录的知情同意。
• 组织学确认世界卫生组织（WHO）分类IV级胶质母细胞瘤（GBM）的诊断。
• 临床病理学证实了通过免疫组织化学（IHC）在最初的肿瘤表现或复发性疾病（H分数> = 50）中通过免疫组织化学（IHC）证实B7-H3阳性肿瘤表达。
• 标准治疗后通过放射线证据证实复发/难治性疾病。
• 适用于Ommaya导管的放置手术。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）= 0或1（需要在肿瘤内或室内注射之前确认）
• > =完成前线放射治疗后8周
• > =完成硝酸化学疗法后6周
• > =替莫唑胺或其他化学疗法完成后14天
• 在基线上使用相关不良事件（AE）完成目标治疗后的2周洗涤时间（贝伐单抗4周）。其他慢性AE的患者是调查员的判断
• 血细胞计数：白血计数（WBC）> = 2000/μl；中性粒子计数> = 1500/μl；血小板> = 100 x 103/μl；血红蛋白> = 9.0 g/dl
• 血清肌酐<= 1.5×ULN或肌酐清除率（Cockcroft and Gault）> 30 ml/min/1.73 m2
• 丙氨酸转氨酶（ALT）<= 5×ULN和总胆红素<2.0mg/dl
• 肺功能：氧气（O2）饱和> = = 92％的房间空气和<CTCAE 1级呼吸困难
• 心脏功能：左心室射血分数（LVEF）> = 40％，通过多名采集（MUGA）扫描或超声心动图
• 正常凝血函数：凝血酶原时间（PT），激活的部分血栓形成时间（APTT）和国际标准化比率（INR）
• 良好的血管状况
• 生育潜力的女性（WOCBP）：阴性尿液或血清妊娠试验
• 在B7-H3 CAR-T输液后的一年内，女性和男性的生育潜力达成了使用有效的节育方法或戒除异性恋活动的同意

排除标准：

• 在过去的两年中，其他活跃的恶性肿瘤除非非黑色素瘤皮肤癌（完全手术）去除低年级肿瘤，治疗后有限前列腺癌，活检证实了原位宫颈癌，PAP测试证实了鳞状上皮内病变
• 参与者正在接受或计划服用其他抗肿瘤疗法
• 参与者是系统性类固醇依赖性的，或者期望使用系统的类固醇治疗
• 主动免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎或丙型肝炎病毒感染
• 真菌，细菌和/或病毒的主动感染
• 过去6个月中以下心脏疾病的已知史：纽约心脏协会（NYHA）定义了III级或IV级心力衰竭，心脏血管成形术，心肌梗塞，不稳定的心绞痛和其他临床意义的心脏病
• 已知的病史和/或临床上明显的中枢神经系统疾病：癫痫发作，癫痫发作，失语症，瘫痪，中风，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑疾病，有机脑综合征和精神病学疾病
• 自身免疫性疾病
• 怀孕或母乳喂养的女性
• 在白细胞术前的7天内或B7-H3 CAR-T输注前72小时，皮质类固醇的治疗剂量
• 细胞毒性化学疗法在白细胞术前的1周内没有淋巴细胞毒性，但该治疗已停止以上3个半衰期的药物
• 淋巴细胞毒性化学疗法（环磷酰胺，ifosfamide和bendamustine）在白细胞术前2周内
• 其他临床试验药物在白细胞术前的4周内，除了该药物没有作用或疾病进展，并且该治疗已停止使用超过3个半衰期
• 白细胞术前6周内放疗
• 先前对CAR-T或其他细胞疗法的试验
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因临床研究程序的安全关注而禁忌受试者参与临床研究
• 在调查人员看来，潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）

• 宁博元湖人民医院
• 惠州市中心医院
• Boyuan Runsheng Pharma（Hangzhou）有限公司