• 剂量限制毒性（DLT）的参与者[时间范围：最多28天（在治疗的第一个周期）]
  安全性和建议的相位剂量的Arry-614与NCI共同术语标准（CTCAE）v.5.0：任何AE：除非归因于外部原因，Ex。疾病进展）以下1个：3或4级恶心或呕吐；尽管抗催血预防，但3或4级恶心或呕吐； 3或4级腹泻；尽管给予了抗diarheals，但3级或4级腹泻。其他3级或4级（除非无症状淀粉酶/脂肪酶或其他无症状的生化标志物，这些标志物在≤1周内无法通过适当的治疗解决）。血液学AES：绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）<500/mm^3≥5天，热中性粒细胞减少症（ANC <1,000/mm^3和单个温度≥38.3°C或持续温度≥38.0°C≥1小时） ，血小板<25,000/mm^3，血红蛋白<8.0 g/dL，与血小板减少症相关的3级出血<4级（即3级出血，血小板> 25,000/mm^3）。
• 客观响应[时间范围：最多48个月]
  （客观）对治疗反应的可能性（估计）。 PER RECIST V1.1：完全响应（CR）：所有目标病变的消失。任何病理淋巴结（靶标或非目标），短轴降低至<10 mm。部分响应（PR）：靶病变直径总和≥30％，作为参考基线总和直径。稳定疾病（SD）：既没有足够的收缩来获得PR，也没有足够的增加来获得PD，作为参考研究时的最小总和直径。进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和增加≥20％，以最小研究总和为参考（如果研究最小的话，则包括基线总和）。总和还必须证明绝对增加≥5mm。外观≥1新病变被认为是进展。

• 与研究治疗有关的不良事件[时间范围：最多48个月]
  与Nivolumab或ipilimumab免疫疗法相结合的参与者中毒性事件的发生（数量和类型）。每CTCAE v5.0的不良事件和严重的不良事件至少可能与（II期剂量）治疗有关。
• 总生存（OS）[时间范围：最多48个月]
  从诊断参与者开始的治疗开始的时间长度一直保持活力，直到任何原因死亡。
• 无进展生存（PRS）[时间范围：最多48个月]
  首先发生的任何原因的疾病进展或死亡的时间长度。首先v1.1：进行性疾病（PD）：目标病变直径的总和≥20％，以此为参考研究中最小的总和（如果研究最小的话，则包括基线总和）。总和还必须证明绝对增加≥5mm。外观≥1新病变被认为是进展。
• 响应持续时间[时间范围：最多48个月]
  每次恢复对治疗的最初反应与随后的疾病进展之间的时间。 PER RECIST V1.1：完全响应（CR）：所有目标病变的消失。任何病理淋巴结（靶标或非目标），短轴降低至<10 mm。部分响应（PR）：靶病变直径总和≥30％，作为参考基线总和直径。稳定疾病（SD）：既没有足够的收缩来获得PR，也没有足够的增加来获得PD，作为参考研究时的最小总和直径。进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和增加≥20％，以最小研究总和为参考（如果研究最小的话，则包括基线总和）。总和还必须证明绝对增加≥5mm。外观≥1新病变被认为是进展。
• 每个与免疫相关的反应标准（无关）的响应[时间范围：长达48个月]
  IRCR（完全反应）：非淋巴结病变的消失。所有病理淋巴结<10 mm（相距≥4周）； IRPR（部分响应）：≥30％的基线降低（连续2个量度≥4周）； IRPD（进行性疾病）：距离Nadir增加≥20％，≥5mm（连续2次量度≥4周）； IRSD（稳定疾病）：PR不足以减少，PD不足； IRPR（进行性疾病）：所有非淋巴结病变的消失。所有病理淋巴结<10 mM（非靶向病变：除所有非淋巴结病变的消失以及病理淋巴结<10 mm的消失外）。基线肿瘤负担：单直径的总和（淋巴结病变的短轴，其他病变的直径最长）。在随后的扫描中，将新可测量病变的直径添加到肿瘤负担中。重新治疗：≤5个靶病变（=/≠原始病变），并建立新的基线肿瘤负担。

• 与研究治疗有关的不良事件[时间范围：最多48个月]
  接受Arry-614的参与者中的毒性事件（数量和类型）与Nivolumab或ipilimumab免疫疗法结合使用。
• 总生存（OS）[时间范围：最多48个月]
  从诊断参与者开始的治疗开始的时间长度一直保持活力，直到任何原因死亡。
• 无进展生存（PRS）[时间范围：最多48个月]
  从初次剂量的药物到疾病进展或因任何原因而死亡的时间长度，以首先发生。
• 响应持续时间[时间范围：最多48个月]
  每次恢复对治疗的最初反应与随后的疾病进展之间的时间。 PER RECIST V1.1：完全响应（CR）：所有目标病变的消失。任何病理淋巴结（靶标或非目标），短轴降低至<10 mm。部分响应（PR）：靶病变直径总和≥30％，作为参考基线总和直径。稳定疾病（SD）：既没有足够的收缩来获得PR，也没有足够的增加来获得PD，作为参考研究时的最小总和直径。进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和增加≥20％，以最小研究总和为参考（如果研究最小的话，则包括基线总和）。总和还必须证明绝对增加≥5mm。外观≥1新病变被认为是进展。
• 临时医生的响应[时间范围：最多48个月]
  IRCR（完全反应）：非淋巴结病变的消失。所有病理淋巴结<10 mm（相距≥4周）； IRPR（部分响应）：≥30％的基线降低（连续2个量度≥4周）； IRPD（进行性疾病）：距离Nadir增加≥20％，≥5mm（连续2次量度≥4周）； IRSD（稳定疾病）：PR不足以减少，PD不足； IRPR（进行性疾病）：所有非淋巴结病变的消失。所有病理淋巴结<10 mM（非靶向病变：除所有非淋巴结病变的消失以及病理淋巴结<10 mm的消失外）。基线肿瘤负担：单直径的总和（淋巴结病变的短轴，其他病变的直径最长）。在随后的扫描中，将新可测量病变的直径添加到肿瘤负担中。重新治疗：≤5个靶病变（=/≠原始病变），并建立新的基线肿瘤负担。
• Arry-614的药代动力学特征[时间范围：第1周期的第1、8和15天，第2天和第15天以及随后的周期的第1天（28天周期）；最多3个月]
  Arry-614及其代谢产物的血浆浓度和PK可能有可能，包括最大血浆浓度[CMAX]。
• Arry-614的药效学特征[时间范围：治疗前28天，第1周期，周期2和随后的周期（28天周期）；最多3个月]
  基因表达变化将表示为正（+）或负（ - ）。
• 肿瘤炎症签名（TIS）评分[时间范围：治疗前28天，周期1的第1天，周期2和随后的周期（28天周期）；最多3个月]
  肿瘤炎症特征（TIS）仅是研究用途（IUO）18基因签名，可使用基因表达算法来测量肿瘤内的已有但抑制的适应性免疫反应。较高的TIS分数与总体反应率的提高和更好的预后有关。

• Arry-614的药代动力学特征[时间范围：周期第1和第2天的第1和15天，以及随后的周期的第1天（28天周期）；最多3个月]
  Arry-614及其代谢产物的血浆浓度和PK可能有可能，包括最大血浆浓度[CMAX]。
• 肿瘤炎症签名（TIS）评分[时间范围：治疗前28天，周期1的第1天，周期2和随后的周期（28天周期）；最多3个月]
  肿瘤炎症特征（TIS）仅是研究用途（IUO）18基因签名，可使用基因表达算法来测量肿瘤内的已有但抑制的适应性免疫反应。较高的TIS分数与总体反应率的提高和更好的预后有关。
• Arry-614的药效学特征[时间范围：治疗前28天，第1和第2周的第1和15天以及周期3的第1天；最多3个月]
  基因表达变化将表示为正（+）或负（ - ）。

• 肾细胞癌
• 黑色素瘤
• 实体瘤

• 药物：IB Arry-614 + Nivolumab期
  患有晚期实体瘤的参与者将在4周的周期（±3天）中连续服用Arry-614。 Nivolumab将根据FDA批准的给药时间表进行给药。
• 药物：IB Arry-614 + ipilimumab
  黑色素瘤的参与者将在4周的周期（±3天）中连续服用Arry-614。 ipilimumab治疗将根据FDA批准的给药时间表进行给药。
• 药物：II期Arry-614 + ipilimumab
  患有黑色素瘤的受试者将在4周的周期（±3天）中接受建议的II期Arry-614剂量（待确定）。 ipilimumab将根据FDA批准的给药时间表进行给药。
• 药物：II期Arry-614 + Nivolumab（黑色素瘤）
  患有黑色素瘤的受试者将在4周的周期（±3天）中接受建议的II期Arry-614剂量（待确定）。 Nivolumab将根据FDA批准的给药时间表进行给药。
• 药物：II期Arry-614 + Nivolumab（RCC）
  患有RCC的受试者将在4周的周期（±3天）中接受建议的II期Arry-614（待确定）。 Nivolumab将根据FDA批准的给药时间表进行给药。

• 实验：IB阶段Arry-614 + Nivolumab
  患有晚期实体瘤的参与者将与Nivolumab结合使用Arry-614。
  干预：药物：IB Arry-614 + Nivolumab
• 实验：IB阶段Arry-614 + ipilimumab
  黑色素瘤的参与者将与ipilimumab结合使用Arry-614。
  干预：药物：IB Arry-614 + ipilimumab
• 实验：II期Arry-614 + ipilimumab
  黑色素瘤的参与者将获得ARRY-614与ipilimumab结合使用。
  干预：药物：II期Arry-614 + ipilimumab
• 实验：II期Arry-614 + Nivolumab（黑色素瘤）
  黑色素瘤的参与者将获得Arry-614与Nivolumab结合使用。
  干预：药物：II期Arry-614 + Nivolumab（黑色素瘤）
• 实验：II期Arry-614 + Nivolumab（RCC）
  RCC的参与者将获得Arry-614与Nivolumab结合使用。
  干预：药物：II期Arry-614 + Nivolumab（RCC）

纳入标准：

• 年龄≥18岁。

• 对于IB期：试验参与者必须具有组织学确认的恶性肿瘤，该恶性肿瘤是转移性或无法切除的，对于标准的治愈性或姑息性措施不存在或不再有效。

  1. 对于黑色素瘤：试验参与者必须具有可用的nivolumab或ipilimumab，并且在抗PD1或抗PD1/抗CTLA4组合疗法方面已进展。
  2. 对于晚期实体瘤：试验参与者必须有nivolumab或可用的治疗，并且必须适合这种疗法。

• 对于第二阶段：

  1. 以前在抗PD1上经历过疾病进展的黑色素瘤的参与者可能会进入Arry-614加上Nivolumab队列或Arry-614加上ipilimumab Cohort。黑色素瘤进入Arry-614 Plus ipilimumab队列的参与者必须天真地接受ipilimumab治疗。
  2. 先前在抗PD1上经历过疾病进展的RCC的参与者可能会进入Arry-614加上Nivolumab队列
• ECOG PS得分为0或1（附录13.A）。
• 预期存活率为≥3个月。
• 由RECIST v1.1定义至少一个可评估和可测量的病变。
• 每个阶段II阶段中的前五名患者必须具有确定可容易用于活检的肿瘤，并且必须愿意进行两次活检
• 除非每个研究人员的医疗管理稳定，否则已经从与先前的抗癌治疗相关的毒性中恢复过来。

• 具有足够的骨髓功能：

  1. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm3或1.5×109/L
  2. 血红蛋白≥8g/dl
  3. 血小板≥100,000/mm3或100×109/L

• 具有足够的肝功能：

  1. 血清总胆红素≤2×正常的上限（ULN），除非由于吉尔伯特氏病而考虑
  2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍，在存在已知肝转移的情况下，机构ULN或≤5.0倍的机构ULN。
• 该研究包括肌酐清除率> 30 mL/min（使用Cockcroft-Gault方程或肾脏疾病研究中饮食修饰的估计肾小球过滤率测量的患者）包括在研究中。
• 在研究期间，能够理解并愿意签署知情同意书（或具有法律代表），并遵守预定的访问，治疗计划，程序和实验室测试，包括在研究期间，包括串行外周血抽样，活检和尿液采样。合法授权的代表可以代表一个受试者同意，如果该主题获得本网站IRB/独立道德委员会（IEC）的接受和批准，则否则将无法提供知情同意。
• 在开始治疗之前，具有生殖潜力的女性患者必须进行血清妊娠检查阴性，或者在模棱两可的血清妊娠结果的情况下得到了妇产科医生的确认。生殖潜力的女性被定义为没有子宫切除术，双侧卵形切除术或输卵管闭塞或没有自然自然的绝经后（即，至少连续24个月份没有经月球）的性成熟女性（IE连续24个月的任何时候月经）。具有生殖潜力的女性以及具有生殖潜力的女性的肥沃男性及其伴侣，必须同意从整个研究中给予知情同意的两种有效形式的避孕形式（包括至少一种障碍形式），为5在最后剂量治疗的女性和最后剂量后的7个月后几个月。有效的避孕形式被定义为激素PO避孕药，注射剂，斑块，宫内装置，宫内激素释放系统，双侧输卵管结扎，具有精子的避孕套或男性伴侣灭菌。

• 这项研究不排除人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患者，但HIV阳性患者必须具有：

  1. 高度活跃的抗逆转录病毒疗法（HAART）的稳定方案
  2. 不需要并发抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  3. 在标准PCR测试中，CD4计数高于250个细胞/mcl和无法检测到的HIV病毒载荷

排除标准：

• 在第1天前2周接受了全身性抗癌治疗或<2周的研究剂（先前的免疫抗癌治疗是4周）。此外，研究治疗的第一个剂量不应发生在≥5个半衰期的研究剂中已经过去之前（不包括Nivolumab治疗或RCC中的抗PD1/ipilimumab组合疗法 - 黑色素瘤队列中不允许的ipilimumab the Ipilimumab theraption- 。
• 对于ST，进行了肝辐射，化学栓塞和射频消融<第1天前4周。
• 参与者不得在学习第1天前4周内（除抗PD1/ipilimumab组合疗法）或未从不良事件中恢复（即<<1级），参与者必须在4周内进行先前的抗癌单克隆抗体（MAB）（MAB）由于代理人在4周前管理。
• 参与者不得诊断为免疫缺陷，或者在初次剂量的试验治疗时每天以> 10 mg泼尼松的剂量接受全身类固醇治疗（该标准不适用于HIV阳性患者，如包含标准中所详细介绍）。
• 参与者不得患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
• 参与者不得拥有需要类固醇治疗的非感染性肺炎的已知史。
• 参与者不得有活跃的间质肺疾病的证据。
• 具有需要类固醇的已知症状性脑转移。先前诊断为脑转移的患者如果他们完成治疗并从放射疗法或手术的急性作用中恢复了研究，则可以在研究进入之前恢复过急性，至少对这些转移的皮质类固醇治疗至少1周，并且具有放射线照相疾病的射线照相疾病，以供AT学习入学前至少1个月。注意：允许每天最多10毫克的泼尼松当量。
• 有一个活跃的原发性癌症的病史，该病史需要治疗，进展或研究者认为这会使疾病评估不可靠。
• 在第1天的第4周内进行了重大手术，或者没有从手术后毒性中恢复。
• 怀孕或母乳喂养。
• 具有需要全身性抗感染疗法的主动感染，或者在第1天的7天内无法解释的发烧> 38.5°C（由研究者酌情决定，肿瘤发烧患者可能会招募）。
• 对Arry-614或抗PD1/ipilimumab组合疗法的任何成分具有任何已知的过敏性。
• 在研究开始前6个月内，患有明显的活动心脏病，包括纽约心脏协会（NYHA）III类或IV级充血性心力衰竭）；心肌梗塞；不稳定的心绞痛；和/或中风。
• 通过回声扫描（或根据机构实践的其他方法）知道LVEF <40％的LVEF <40％）在学习治疗开始前28天内获得（其他不强制性测试）。
• 已经知道活跃的丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染。允许对HCV治疗或对先前HBV感染免疫的病毒反应持续病毒反应的患者。允许每个机构实践充分抑制的慢性HBV患者。
• 具有任何其他急性或慢性医学或精神病病，包括最近（第1天之内的12个月内）或主动的自杀念头或行为，或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能会干扰的风险研究结果的解释，并在研究人员的判断下，将使该主题不适合参加本研究。
• 患有已知的活性炎症性胃肠道疾病，慢性腹泻，先前的胃切除术或lap带吞吐量，短肠综合征，胃轻瘫或其他限制了摄入或胃肠道吸收药物的疾病。允许在医疗治疗下胃食管反流疾病（假设没有药物相互作用潜力）。
• 已通过司法或行政当局发出的命令致力于机构。