• 阶段1：一个或多个治疗急需不良事件的参与者人数（TEAES）[时间范围：最多48个月]
• 阶段1：具有3级或更高茶的参与者人数[时间范围：最多48个月]
  根据国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）5.0版，将对严重程度等级进行评估，除了细胞因子释放综合征（CRS），该综合症（CRS）将由美国移植和蜂窝疗法协会（ASTCT）共识评估分级标准。
• 第1阶段：茶的持续时间[时间范围：最多48个月]
• 阶段1：具有临床意义的实验室值的参与者人数[时间范围：长达48个月]
• 第1阶段：剂量限制毒性（DLT）的参与者人数[时间范围：最多48个月]
  DLT将根据NCI CTCAE（版本5.0）进行评估。
• 第2阶段：根据Lugano分类淋巴瘤评估的总体应答率（ORR）[时间范围：长达48个月]
  ORR被定义为研究人员根据Lugano在研究期间根据lugano分类而定义的获得完全反应（CR）和部分反应（PR）的参与者的百分比。

• 1B阶段：总体和按剂量水平治疗急需不良事件（TEAES）的参与者人数[时间范围：最多36个月]
• 第1B期：剂量限制毒性（DLT）的参与者人数[时间范围：最多36个月]
  DLT将根据国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）的共同术语标准进行评估，版本5。
• 阶段1B：大于或等于（> =）3级茶的参与者人数[时间范围：最多36个月]
  不良事件（AE）等级将根据NCI CTCAE进行评估，版本5。
• 阶段1B：一个或多个严重不良事件的参与者人数（SAE）[时间范围：最多36个月]
• 1B阶段：与治疗相关剂量修改的参与者人数，包括剂量延迟，剂量中断和减少剂量，以及由于TEAES而停止的[时间范围：最多36个月]
• 阶段1B：具有临床意义的实验室值的参与者人数[时间范围：最多36个月]
• 第2阶段：根据Lugano分类淋巴瘤评估的总体应答率（ORR）[时间范围：最多36个月]
  ORR被定义为研究人员根据Lugano在研究期间根据lugano分类而定义的获得完全反应（CR）和部分反应（PR）的参与者的百分比。

• CMAX：TAK-981的最大观察血浆浓度[时间范围：周期1天1和8前剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量后剂量（周期长度= 21天）]
• TMAX：TAK-981达到最大血浆浓度（CMAX）的时间[时间范围：1天周期1和8前剂量和多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）这是给出的
• 拍卖：等离子浓度时间曲线的面积从时间0到tak-981的剂量间隔[时间范围：1天周期1和8周期预剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量（循环长度= 21天）]
• AUC∞：在TAK-981的等离子体浓度时间曲线下的面积从时间0到无穷大[时间范围：1天1和8次剂量前剂量和多个时间点（最多24小时）（周期长度） = 21天）]]
• T1/2Z：TAK-981的终端处置阶段半衰期[时间范围：周期1天和8次前剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量后剂量（周期长度= 21天）]
• CL：TAK-981静脉内给药后的总清除率[时间范围：1天1和8剂量前剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）]
• VSS：TAK-981静脉内给药后稳态分布量[时间范围：1天1和8二次预剂量和多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）]
• 阶段1：根据淋巴瘤的Lugano分类评估的总体应答率（ORR）[时间范围：长达48个月]
  ORR被定义为研究人员根据Lugano在研究期间根据lugano分类而定义的获得完全反应（CR）和部分反应（PR）的参与者的百分比。
• 研究人员根据淋巴瘤分类评估的疾病控制率（DCR）[时间范围：最多48个月]
  DCR被定义为研究人员根据淋巴瘤的Lugano分类而定义的CR，PR和稳定疾病（SD）的参与者的百分比。
• 根据Lugano分类淋巴瘤评估的反应持续时间（DOR）[时间范围：长达48个月]
  DOR是从PR或PR更好的日期到PD第一个文件的第一个文件日期（PR或更好）的时间。研究期间，研究人员将根据研究人员对DOR进行评估。
• 根据淋巴瘤的Lugano分类，研究人员评估了无进展生存期（PFS）[时间范围：长达48个月]
  PFS定义为从第一次剂量管理之日到首先发生的任何原因引起的PD或死亡的第一个文档或死亡的日期。 PD将通过淋巴瘤的反应评估标准确定。在研究期间，根据Lugano的淋巴瘤分类，研究人员将对PFS进行评估。
• 研究人员根据淋巴瘤分类评估进展的时间（TTP）[时间范围：长达48个月]
  TTP定义为从第一研究药物管理日期到首次记录疾病进展日期的时间。研究人员将根据研究人员在研究期间根据淋巴瘤的Lugano分类对TTP进行评估。
• 在1阶段2 [时间范围：最多48个月]期间，具有TAK-981-MALL泛素样修饰剂（TAK-981-SUMO）加合物形成的参与者（TAK-981-SUMO）加合物形成和SUMO途径抑制了皮肤和血液的SUMO途径[最多48个月]

• CMAX：TAK-981的最大观察到的血浆浓度[时间范围：1天1和8周期前剂量，在多个时间点（最多24小时）后剂量（周期长度等于[=] 21天）]
• TMAX：TAK-981达到最大血浆浓度（CMAX）的时间[时间范围：1天周期1和8前剂量和多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）这是给出的
• 拍卖：等离子浓度时间曲线的面积从时间0到tak-981的剂量间隔[时间范围：1天周期1和8周期预剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量（循环长度= 21天）]
• AUC∞：在TAK-981的等离子体浓度时间曲线下的面积从时间0到无穷大[时间范围：1天1和8次剂量前剂量和多个时间点（最多24小时）（周期长度） = 21天）]]
• T1/2Z：TAK-981的终端处置阶段半衰期[时间范围：周期1天和8次前剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量后剂量（周期长度= 21天）]
• CL：TAK-981静脉内给药后的总清除率[时间范围：1天1和8剂量前剂量，在多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）]
• VSS：TAK-981静脉内给药后稳态分布量[时间范围：1天1和8二次预剂量和多个时间点（最多24小时）剂量后（周期长度= 21天）]
• ORR根据Lugano分类，淋巴瘤对免疫调节治疗标准（抒情）的反应[时间范围：最多36个月]
  ORR被定义为研究人员在研究期间根据Lyric所定义的实现CR和PR的参与者的百分比。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
  DOR是从PR或PR更好的日期到PD第一个文件的第一个文件日期（PR或更好）的时间。根据Lyric的说法，DOR将由研究人员进行评估。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  PFS定义为从第一次剂量管理之日到首先发生的任何原因引起的PD或死亡的第一个文档或死亡的日期。 PD将通过淋巴瘤的反应评估标准确定。根据Lyric的说法，研究人员将对PFS进行评估。
• 响应时间（TTR）[时间范围：最多36个月]
  TTR将根据歌词标准进行评估。
• 在1B期间，在1B期以及2阶段的皮肤和皮肤，血液和肿瘤组织中，具有TAK-981-MALL类泛素样修饰剂（TAK-981-SUMO）加合物形成和SUMO途径的参与者数量36个月]

这项研究是关于用利妥昔单抗给予的一种称为TAK-981的药物，用于治疗成年人患有复发或难治性CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。

这项研究有2个部分。

该研究的主要目的是：

• 检查用利妥昔单抗给予的TAK-981治疗的副作用。
• 检查TAK-981参与者可以容忍多少。
• 检查弥漫性大B细胞淋巴瘤或卵泡淋巴瘤的参与者是否对治疗做出了很好的反应。

参与者将在21天的周期中获得TAK-981和Rituximab。除非病情恶化（疾病进展），否则他们将继续治疗大约12个月，无法忍受治疗，或者出于某些原因离开研究。

在这项研究中测试的药物称为TAK-981与利妥昔单抗联合使用。该研究将包括剂量升级阶段（第1阶段）和某些NHL适应症（第2阶段）中的扩展阶段。

该研究将在第1阶段中招募大约130名参与者，大约35名参与者，并在第2阶段招募95名参与者。 /或药理活性剂量（PAD）。一旦达到MTD，可以追溯定义PAD，并且可以在MTD以下或与之重合。在剂量升级阶段，TAK-981的起始剂量为10 mg。 RP2D将根据可用的安全性，初步药代动力学（PK），药效学信息数据确定，以及在观察到的任何早期抗肿瘤活性以及贝叶斯逻辑回归建模（BLRM）的统计推断之后。

一旦完成研究的第1阶段，将招募2阶段的参与者，并确定MTD和/或PAD。第2阶段将探讨TAK-981与利妥昔单抗相结合的疗效和安全性在具有精选R/R NHL类型和适应症的参与者中。第2阶段的参与者将根据队列中的三个治疗臂之一招募：

• 队列A：R/R DLBCL发展为CAR T细胞疗法
• 队列B：没有汽车T细胞的R/R DLBCL先前疗法
• 队列C：R/R FL发展到全身疗法

这项多中心试验将在美国和加拿大进行。参加这项研究的总时间约为48个月。参与者将对诊所进行多次访问，并将在接受最后剂量的药物或随后的全身性抗癌治疗开始之前30天的治疗终止（EOT）访问（EOT），以首先进行以​​进行后续评估。

• 药物：TAK-981
  TAK-981静脉输注。
• 药物：利妥昔单抗
  利妥昔单抗静脉输注。

• 实验：阶段1，ANHL/INHL：TAK-981（10-160 mg） +利妥昔单抗375 mg/m^2
  TAK-981（从10毫克[mg]升高至160 mg），输注，静脉注射，在每个21天治疗周期的第1天和第8天与Rituximab结合使用Rituximab 375毫克/平方米（mg/mg/m^2） ），在第1周期的第1、8和15天静脉注射一次，然后在每个21天治疗周期的第2天的第1天，从周期2到疾病进展（PD）或不可接受的毒性。剂量水平将根据可用的安全性，药代动力学（PK）和药效学数据升级。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：利妥昔单抗
• 实验：第2阶段，队列A：R/R DLBCL发展为CAR T细胞治疗
  TAK-981 TBD，输注，静脉注射，在每个21天治疗周期的第1天和第8天与Rituximab 375 mg/m^2结合使用，输注，静脉注射，一次在周期1、8和15然后在每个21天治疗周期的第1天，从周期2到PD或R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在先前的嵌合抗原受体（CAR）T-进行的参与者中，毒性不可接受已获得卫生当局批准DLBCL的细胞治疗。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：利妥昔单抗
• 实验：第2阶段，队列B：R/R DLBCL，没有CAR T细胞先验治疗
  TAK-981 TBD，输注，静脉注射，在每个21天治疗周期的第1天和第8天与利妥昔单抗375 mg/m^2结合使用，输注，静脉注射，在周期1的第1、8和15天，然后在每个21天治疗周期的第1天，从周期2到PD或R/R DLBCL参与者的不可接受的毒性，至少在至少2次后进行或复发，但不超过3个先前的全身治疗线，没有先前的治疗与汽车T细胞。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：利妥昔单抗
• 实验：第2阶段，队列C：R/R FL进行全身疗法
  TAK-981 TBD，输注，静脉注射，在每个21天治疗周期的第1天和第8天与利妥昔单抗375 mg/m^2结合使用，输注，静脉注射，在周期1的第1、8和15天，然后R/R卵泡淋巴瘤（FL）的参与者中，每21天治疗周期的第1天，或在至少2次后进行或复发的R/R卵泡淋巴瘤（FL）的参与者中的毒性不可接受，但全身治疗不超过3种。 。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：利妥昔单抗

纳入标准：

每个参与者必须符合以下所有纳入标准才能参与研究：

1. 参与者人数：

   o。对于第1阶段的剂量升级：o。 ANHL包括地幔细胞淋巴瘤和DLBCL组织学，例如低级淋巴瘤（卵泡或其他）转化的DLBCL，与骨髓中的小细胞浸润有关的DLBCL，B细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，具有中间特征与DLBCL和Burkitt的淋巴瘤之间的中间特征between DLBCL and Hodgkin lymphoma, FL grade 3B, and aggressive B-cell lymphoma unclassifiable who must have previously received rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin (hydroxydaunorubicin), vincristine, (Oncovin) and prednisone (R-CHOP) (or equivalent anti-CD20 containing在R/R设置中的治疗）和1次治疗。

   o。 INHL（包括1-3A年级和边缘区域淋巴瘤的FL）对利妥昔单抗的难治或任何其他抗CD20单克隆抗体，他们对R/R INHL至少接受了1个先前的全身治疗：

   o利妥昔单抗或抗CD20耐磨性被定义为未能对任何先前的利妥昔单抗/抗CD20抗CD20的治疗方案（单一疗法或与化学疗法结合），或在最后一次Rituximab或anti-CD20的6个月内进行进展剂量。

   注意：最低合格利妥昔单抗/抗CD20剂量为1个完整周期（即每周*4剂量单一疗法或1个完全剂量，如果与化学疗法结合）。先前的抗CD20抗体或细胞毒性药物可能已作为单一药物或组合疗法的组成部分施用。同一单机构或组合的每个重复过程被认为是独立的方案。

   o。对于第2阶段，以下CD20 +：O。 R/R DLBCL在先前的T细胞治疗后进行了或复发，该疗法已获得卫生当局的批准，用于治疗DLBCL（同类A）。

   o。 R/R DLBCL至少在2种后进行或复发，但不超过3个先前的全身疗法线，并且我没有先前的细胞疗法。至少有一项先前的治疗方法必须包括CD20靶向治疗（队列B）。

   o。在至少2种后进行或复发的r/r fl，但不超过3个先前的全身治疗线。至少一项先前的治疗线必须包括CD20靶向治疗（队列C）。

2. 在研究人员的看来，必须认为不合格，或拒绝自体干细胞移植。
3. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能评分小于或等于（<=）2。

4. 筛查时，每个地方实验室参考范围的足够骨髓功能如下：

   o血小板计数大于或等于（> =）75.0*10^9/L，如果明显是由于骨髓参与，允许允许使用2级血小板减少症（血小板计数> = 50.0*10^9）如果发现骨髓增生异常综合征或骨髓骨髓，则没有证据。绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.0*10^9/l。血红蛋白> = 85克每升（g/l）（红细胞[RBC]输血允许> = = = = 14天后评估前的14天）。

5. 根据当地实验室参考范围的筛查，适当的肾功能和肝功能如下：

   • 计算出的肌酐清除率> =用Cockcroft-Gault公式计算的每分钟30毫升（ml/min）。
   • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶<= 3.0*机构正常范围的正常（ULN）上限；胆红素<= 1.5*ULN。吉尔伯特综合症患者的参与者可能具有胆红素水平> 1.5*ULN，根据调查员与医疗监测仪之间的讨论。
6. 左心室射血分数（LVEF）> = 40％（％）;通过超声心动图或多个门控采集扫描（MUGA）测量。
7. 适合安全药物管理的静脉通道以及研究所需的PK和药效抽样。
8. 通过计算机断层扫描（CT），每个Lugano分类至少有1个具有二维可测量的病变（> 1.5厘米[CM]）。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的肿瘤病变可测量。在第2阶段，需要研究> 1的研究> 1个可测量的病变，1进行活检，1以进行反应。
9. 愿意在第1阶段同意1个强制性预处理和1次治疗的皮肤活检。
10. 对于参加第2阶段第1阶段的参与者，愿意同意一项强制性预处理和1次治疗肿瘤活检。对于新鲜的肿瘤活检，必须用于低风险活检手术（发生在大脑外，肺/纵隔和腹腔内的病变，或者使用胃或肠内以外的内窥镜手术获得）。在第2阶段第1阶段之外，配对的肿瘤活检是可选的。
11. 从先前疗法的所有毒性作用中恢复到1级，基线或确定为续集（脱发，神经病，自身免疫性，自身免疫性内分泌病，具有稳定的内分泌替代疗法，神经毒性，神经毒性[1级或2级或2级]或1级骨髓参数[1级[ ，2，如果与骨髓受累直接相关]）。

排除标准：

符合以下任何排除标准的参与者不得参加研究：

1. 中枢神经系统淋巴瘤；活性大脑或瘦脑转移，如腰穿刺或CT扫描/磁共振成像（MRI）的阳性细胞学所示。
2. 等级> = 3与输注相关的反应（IRR），导致先前的利妥昔单抗治疗永久性停用。
3. 自体干细胞移植后的移植后淋巴增生性疾病除了复发NHL。
4. 经过了ASCT或通过细胞疗法进行治疗，包括在TAK-981剂量的3个月内进行CAR T。
5. 先前的同种异体造血干细胞移植。
6. 具有白血病表达的淋巴瘤。
7. 先前的抗癌治疗，包括化学疗法，荷尔蒙治疗或研究剂在2周内或在TAK-981剂量之前至少5个半衰期内（以较短者为准）。低剂量类固醇（每天口服泼尼松或同等<= 20 mg），前列腺癌或乳腺癌的激素治疗（在辅助状态下）以及对核因子Kappa-B Ligandor（RankL）的双膦酸盐和受体激活剂的治疗。
8. 在第一次剂量的研究药物之前的14天内进行了重大手术，并且没有从手术中的任何并发症中完全回收。
9. 由研究人员和赞助商评估的重大医疗疾病或状况，这些疾病或疾病将大大提高参与研究的风险效力比。这包括但不限于过去6个月内急性心肌梗塞或不稳定的心绞痛；不受控制的糖尿病；明显的活性细菌，病毒或真菌感染；严重免疫功能低下的状态；严重的非补偿高血压和充血性心力衰竭纽约心脏协会III类或IV级；持续的有症状心律不齐> 2年级，肺栓塞或有症状的脑血管事件；或任何其他严重的心脏病（例如，心包积液或限制性心肌病）。允许在稳定的抗凝治疗上进行慢性心房颤动。
10. 已知的慢性丙型肝炎和/或阳性血清学（除非由于慢性丙型肝炎的免疫球蛋白（Ig）治疗引起的疫苗接种或被动免疫。
11. 在过去的三年内第二种恶性肿瘤，除了治疗的基底细胞或局部鳞状皮肤癌，局部前列腺癌，宫颈癌原位，切除的结肠直肠腺瘤息肉，原位乳腺癌或其他恶性肿瘤，参与者没有进行活性抗癌治疗。 。
12. 在开始研究治疗后4周内，接收任何活疫苗。
13. 活跃的，不受控制的自身免疫性疾病，需要20毫克的泼尼松或同等，细胞毒素或生物学。
14. 皮质类固醇在第一次剂量的研究药物之前的1周内使用，除非其他医疗状况（例如吸入类固醇的哮喘，局部类固醇使用或用于治疗研究药物或对比度）的其他医疗状况。每天需要服用类固醇的参与者每天每天进行20毫克泼尼松的全身性暴露，或者接受类固醇用于淋巴瘤控制或白细胞计数的类固醇降低。
15. 随着FRIDERICIA校正的QT间隔（QTCF）的基线延长（例如，重复证明校正的QT间隔[QTC]> 480毫秒（MS），先天性长QT综合征史或Pointes Torsades depointes）。
16. 接收或需要继续使用细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）和强P-糖蛋白（PGP）抑制剂的已知药物和中度抑制剂和诱导剂。为了参与这项研究，此类参与者应在接受TAK-981剂量之前停止使用此类药物至少2周（CYP3A4/5和PGP抑制剂1周）。