• 颅内反应率（RR）[时间范围：从随机化到IC-CR或ICPR，长达60个月。这是给出的
  使用改良的Recist v1.1评估的确认IC完全反应（CR）或IC部分反应（PR）的患者百分比。
• 颅内疾病控制（DC）[时间范围：从随机化到IC-CR或IC-PR或稳定颅内疾病，长达60个月。这是给出的
  使用改良的Recist V1.1评估，研究人员评估了IC-CR或IC-PR或稳定颅内疾病的患者百分比。
• 颅外（EC）反应率[时间范围：从随机化到确认的EC-CR或ECPR，长达60个月。这是给出的
  确认的EC-CR或ECPR患者的百分比
• 总体响应率（ORR）[时间范围：从随机化到确认的CR或PR，长达60个月。这是给出的
  确认CR或PR的患者百分比
• 颅内，颅外和总体反应的持续时间[时间范围：分别观察，IC-，EC-或总体反应（即CR或PR）的时间（即CR或PR），直到疾病进展（PD）（PD）长达60个月。这是给出的
  从第一次观察，IC-，EC-或总体反应（即CR或PR）的时间，直到根据修改后的RECIST V1.1（颅内疾病）或Recist V1.1（颅外疾病）或RECIST疾病（颅外疾病）或死亡，以先到者为准。
• 治疗靶病变的响应持续时间[时间范围：从第一个记录的响应（即CR或PR）到治疗的靶病变或死亡的PD，以先到60个月的首先发生。这是给出的
  从第一个记录的响应（即CR或PR）到治疗的靶病变或死亡的PD的时间，以先到者为准。
• 无进展生存期（PFS）[时间框架：从随机化到IC-PD或死亡，以前是60个月的先行者。这是给出的
  从随机化到IC-PD的时间，根据修改后的recist v1.1，EC-PD，根据recist v1.1或死亡，以首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机化到由于任何原因而导致死亡，长达60个月。这是给出的
  从随机化到由于任何原因导致死亡的时间。
• 全球生活质量（HRQOL）-QLQ -C30 [时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  这份自我报告的问卷评估了临床试验中癌症患者的健康相关生活质量。问卷包括五个功能量表（身体，日常活动，认知，情感和社交），三个症状量表（疲劳，疼痛，恶心和呕吐），健康/生活质量的整体尺度以及许多其他元素评估常见的元素症状（包括呼吸困难，食欲不振，失眠，便秘和腹泻）以及该疾病的财务影响。所有量表和单项量度的分数范围从0到100。高尺度得分代表较高的响应水平。
• 脑麦斯塔斯抗体-QLQ -BN20患者的生活质量（HRQOL）[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  该EORTC脑癌特异性问卷旨在补充QLQ-C30问题。 QLQ-BN20包含20个分为四个量表（每个三个项目：未来的不确定性，视觉障碍，运动功能障碍和沟通不足）和七个单一（头痛，癫痫发作，癫痫发作，嗜睡，脱发，发痒，皮肤弱，腿部弱点，腿部弱点和膀胱控制）。所有项目均以四点李克特型量表进行评分（1 =“根本不”，2 =“稍稍”，3 =“有点”，4 =“非常”），并且是线性转换的达到0-100的比例，得分较高，表明更严重的症状。
• 认知表现[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  使用蒙特利尔认知评估（MOCA）进行评估。
• 不良事件的频率和严重程度[时间范围：从随机性到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  根据国家癌症研究所（National Cancer Institute）评估 - 不良事件的常见术语标准5.0（NCI -CTCAE v5.0）。
• 安全评估[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  其他皮肤，实验室，重要符号，心脏功能和神经系统评估数据将根据国家癌症研究所进行评估 - 不良事件的常见术语标准5.0版（NCI-CTCAE V5.0）。评估将根据不同等级显示。

• 颅内反应率（RR）[时间范围：从随机化到IC-CR或ICPR，长达60个月。这是给出的
  使用改良的Recist v1.1评估的确认IC完全反应（CR）或IC部分反应（PR）的患者百分比。
• 颅内疾病控制（DC）[时间范围：从随机化到IC-CR或IC-PR或稳定颅内疾病，长达60个月。这是给出的
  使用改良的Recist V1.1评估，研究人员评估了IC-CR或IC-PR或稳定颅内疾病的患者百分比。
• 颅外（EC）反应率[时间范围：从随机化到确认的EC-CR或ECPR，长达60个月。这是给出的
  确认的EC-CR或ECPR患者的百分比
• 总体响应率（ORR）[时间范围：从随机化到确认的CR或PR，长达60个月。这是给出的
  确认CR或PR的患者百分比
• 颅内，颅外和总体反应的持续时间[时间范围：分别观察，IC-，EC-或总体反应（即CR或PR）的时间（即CR或PR），直到疾病进展（PD）（PD）长达60个月。这是给出的
  从第一次观察，IC-，EC-或总体反应（即CR或PR）的时间，直到根据修改后的RECIST V1.1（颅内疾病）或Recist V1.1（颅外疾病）或RECIST疾病（颅外疾病）或死亡，以先到者为准。
• 治疗靶病变的响应持续时间[时间范围：从第一个记录的响应（即CR或PR）到治疗的靶病变或死亡的PD，以先到60个月的首先发生。这是给出的
  从第一个记录的响应（即CR或PR）到治疗的靶病变或死亡的PD的时间，以先到者为准。
• 无进展生存期（PFS）[时间框架：从随机化到IC-PD或死亡，以前是60个月的先行者。这是给出的
  从随机化到IC-PD的时间，根据修改后的recist v1.1，EC-PD，根据recist v1.1或死亡，以首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机化到由于任何原因而导致死亡，长达60个月。这是给出的
  从随机化到由于任何原因导致死亡的时间。
• 全球生活质量（HRQOL）[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  使用欧洲癌症研究和治疗组织评估生活质量问卷QLQ-C30。
• 脑毛肉食患者的生活质量（HRQOL）[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷BN20进行评估。
• 认知表现[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  使用蒙特利尔认知评估（MOCA）进行评估。
• 不良事件的频率和严重程度[时间范围：从随机性到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  根据国家癌症研究所（National Cancer Institute）评估 - 不良事件的常见术语标准5.0（NCI -CTCAE v5.0）。
• 安全评估[时间范围：从随机化到治疗结束，长达60个月。这是给出的
  其他皮肤，实验室，重要符号，心脏功能和神经系统评估数据将根据国家癌症研究所进行评估 - 不良事件的常见术语标准5.0版（NCI-CTCAE V5.0）。评估将根据不同等级显示。

• 辐射：立体定位放射外科手术（SRS）

  所有病变的前期SR≥5mm的直径≥5mm（如果其他脑转移> 5 mm，则≥3mm）；其次是Encorafenib 450 mg PO QD + Binimetinib 45毫克PO BID。在SRS之后，应开始治疗超过2天，不到8天（排除）。

  双米替尼和Encorafenib组合将根据28天的周期进行管理。

• 药物：双米替尼口服片剂

  Encorafenib 450毫克PO QD + Binimetinib 45毫克PO BID。

  双米替尼和Encorafenib组合将根据28天的周期进行管理。

  其他名称：Mektovi
• 药物：Encorafenib口服胶囊
  Encorafenib 450毫克PO QD + Binimetinib 45毫克PO BID。他将根据28天的周期来施用Binimetinib和Encorafenib组合。
  其他名称：Braftovi

• 实验：SRS，其次是Encorafenib + Binimetinib
  所有病变的前期SR≥5mm的直径≥5mm（如果其他脑转移> 5 mm，则≥3mm）；其次是Encorafenib 450 mg PO QD + Binimetinib 45毫克PO BID。 SRS之后的治疗应开始超过2天，少于8天（排除）
  干预措施：

  • 辐射：立体定位放射外科手术（SRS）
  • 药物：双米替尼口服片剂
  • 药物：Encorafenib口服胶囊
• 主动比较器：encorafenib + binimetinib
  Encorafenib 450毫克口腔路线（PO）每天一次（QD） + Binimetinib 45 mg PO每天两次（BID）。
  干预措施：

  • 药物：双米替尼口服片剂
  • 药物：Encorafenib口服胶囊

纳入标准：

1. 在任何特定审判程序之前，都提供书面知情同意书。
2. 年龄≥18岁。
3. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1。
4. 组织学证实的IV期皮肤黑色素瘤是向大脑转移的。
5. 根据本地验证的BRAF测定法，存在BRAFV600E/K/D/R突变。
6. 由调查中心的辐射肿瘤学家和/或神经外科医生验证的SRS治疗的候选者。这应该记录在患者文件中。

7. 远处转移性黑色素瘤（包括化学，细胞因子，免疫，生物学和疫苗治疗）的先前全身治疗方案不超过一种全身治疗方案。

   注意：允许在辅助设置中进行的全身治疗，并且不算作先前的转移治疗线。任何先前的抗CTLA4或抗PD-1治疗都必须在治疗开始前≥8周结束。

8. 不超过以前局部颅内疗法（例如颅骨切开术，SRS）。注意：立体定向放射外科手术的治疗必须在随机分析前≥14天完成，并且这种病变不能成为放射外科手术的靶向病变。
9. 能够经历gadolinium增强的磁共振成像（MRI）。

10. 必须满足以下所有标准的至少一个可测量的颅内病变：

    1. 以前未经治疗（没有局部疗法，包括局部放疗，切除，放射外科手术）或先前局部疗法后进行。
    2. 最长直径≥5mm，通过对比增强的MRI确定。如果至少有一个病变≥5mm，则最长的直径≥3mm是可以接受的。
    3. 通过对比增强MRI确定的累积颅内目标体积（CITV）≤12cm³。
11. 根据国家癌症研究所（National Cancer Institute） - 不良事件的常见术语标准（NCI-CTCAE V5.0），所有先前的抗癌治疗毒性（脱发和实验室值除外）必须解决或1年级。
12. 能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有可能改变吸收的临床上明显的胃肠道异常（不良吸收综合征，胃或肠子的重切除）。

13. 足够的骨髓，器官功能和实验室参数；定义为以下（必须满足所有标准）：

    1. 绝对中性粒细胞计数≥1.5x10⁹/l;
    2. 血红蛋白≥9g/dl没有输血；
    3. 血小板≥100x10⁹/l没有输血；
    4. 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5倍正常的上限（ULN）； ≤5x ULN对于患有肝转移的患者是可以接受的；
    5. 总胆红素≤2x ULN;
    6. 肌酐≤1.5mg/dL或计算出的肌酐清除率≥50mL/min（使用肾脏疾病（MDRD）方法的饮食修饰确定）。

14. 足够的心脏功能定义为以下（必须满足所有标准）：

    1. 左心室射血分数（LVEF）≥局部较低的正常极限（LLN），这是由多批次采集（MUGA）扫描或超声心动图确定的；
    2. 使用标准公式校正了心率QTC≤480毫秒的基线QT间隔。
15. 有生育潜力的妇女（WOCBP）或男性必须同意在研究治疗期间和完成治疗后30天内避免性活动或使用足够的避孕。
16. 隶属于当地社会保障系统或同等学历的受益人。

排除标准：

非包含标准：

如果患者符合以下任何标准，则没有资格参加试验：

1. 超过10个颅内转移。
2. 存在与颅内转移有关的神经系统症状的存在，这些症状会导致ECOG性能状况改变为2或更多，或者需要立即放射治疗。
3. 先前用BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。
4. 眼部黑色素瘤。
5. 需要立即神经外科手术的脑转移。不允许术后SRS。
6. 任何先前使用全脑辐射的治疗方法。
7. 脑膜脑脑疾病的存在或任何直径最长的实质脑转移> 30 mm。
8. CYP3A4强抑制剂的当前或预期使用。
9. 研究入学后3年内发生的其他疾病以外的恶性肿瘤病史除外，除了完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或第二次恶性肿瘤外。
10. 任何严重或不稳定的医疗状况（除了上述恶性例外），精神疾病或研究人员认为，这些疾病可能会干扰患者的安全，获得知情同意或遵守研究程序。
11. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（将允许有固化HBV和/或HCV的实验室证据的患者）。

12. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

    1. 当前LVEF <lln;
    2. QTC> 480毫秒;
    3. 当前临床上不受控制的心律失常的病史或证据；注意：在随机化前30天控制心房颤动的患者符合条件。
    4. 纽约心脏协会指南定义的当前> II类充血性心力衰竭的历史或证据；
    5. 治疗耐火高血压被定义为> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg的收缩压，无法通过降压治疗来控制；
    6. 心内除颤器患者；
    7. 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定的肺炎），冠状动脉血管成形术或支架固定在入学前不到6个月。
13. 视网膜阻塞的病史或当前的证据。
14. 已知的或延迟的高敏反应或与研究治疗相关的药物及其赋形剂的药物。
15. 半乳糖不耐症，总乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的遗传性问题
16. 在随机分组前的30天内参加另一项治疗试验
17. 怀孕或哺乳女性。注意：WOCBP必须在入学前14天内进行阴性尿液或血清妊娠试验。
18. 间质性肺部疾病或肺炎的病史。