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出境医 / 临床实验 / 必需震颤的经颅超声疗法(超管理)

必需震颤的经颅超声疗法(超管理)

研究描述
简要摘要:

语境。必需震颤(ET)是一种常见疾病,以严重形式致残并耐药性治疗。在患有严重ET的患者中,使用浸润性神经外科技术,例如对丘脑的腹侧中间体(VIM)核的深脑刺激。焦点超声疗法产生小的VIM病变代表了低发病率的有效治疗替代方案,其优势是不需要颅骨打开并渗透到大脑中。该疗法是根据立体定向指导进行的。通过逐渐升高温度来测试临床效应,从而导致震颤降低,从而对靶标进行验证。但是,靶向阶段的逐渐温度升高是次优的,因为它可以降低病变程序的效率。该研究项目的目的是测试Langevin Institute开发的基本物理学的创新,这将允许通过不加热的超声波对神经组织的可逆调节,以预测VIM中所选目标的有效性不可逆的病变。

方法:研究将包括15例患有严重和抗性基本震颤的患者。将使用几种在步骤1中开发的VIM的靶向方法进行多模式MRI进行目标计算。对于每个目标,超声通过超声进行神经调节将允许确定对震颤的效果(用足够的临床量表进行量化 - 震颤 - 颤抖评分量表(CRST),以及上肢肌电图活性的记录)和缺乏副作用。为了维持所获得的临床效果,将在最相关的目标水平上进行明确的毫米病变。该过程将由热MRI序列控制。疗法后临床和MRI多模式随访将在D1,D7,M1,M2,M3,M6,M6,M12和M24上进行。

观点和创新:该项目将在临床上测试Langevin Institute和Brain and Spine Institute(ICM)共同开发的低强度超声神经调节,以完善高强度经颅专注超声治疗的靶向程序。从角度来看,人体在人体中进行的可逆神经调节代表了对神经系统和精神疾病(例如抑郁症)的探索和未来治疗的巨大进步。 Langevin Institute,ICM和Pitié-Salpêtrière的医疗服务的物理学家之间的转化合作确保了第一次联合治疗试验的可行性和质量。


病情或疾病 干预/治疗阶段
基本震颤设备:经颅超声疗法(Exablate®4000型1.1)不适用

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 15名参与者
分配: N/A。
干预模型:单组分配
掩蔽:无(打开标签)
主要意图:治疗
官方标题:必需震颤的经颅超声疗法
实际学习开始日期 2020年1月7日
估计的初级完成日期 2023年5月
估计 学习完成日期 2023年5月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:进行丘脑切开术的微创方法
尽管有良好的药物治疗,他们仍会研究具有严重残疾的基本震颤患者,这些患者对深脑刺激或拒绝治疗有禁忌症。在这个人群中,通过放射外科手术的VIM单侧thalamotomy已经被认为是有效的迹象,并以可靠的功效和发病率被认为可以接受。因此,首次在法国进行评估的人群是一种新的,最小的侵入性进行丘脑切开术的功效和安全性:高强度时有针对性的超声热损伤。同样的人群还可以在人类中首次研究这种迹象,这是低频低频超声梁的神经调节的潜力,以在实现病变之前改善指导率。
设备:经颅超声疗法(Exablate®4000型1.1)
exablate®4000型1.1型模型设计用于脑组织非侵入性消融的模型是MRI引导的经颅超声系统(MRGFUS)。现象神经系统的目的是精确指导超声能量的重点放在目标区域上。然后将焦点的超声能量反复传输到目标,直到达到所需的结果为止。使用在治疗期间获得的MRI进行靶向。在治疗医师的监督下,通过实时的闭环热反馈不断监测治疗过程。一旦靶向完成后,治疗后立即通过MRI序列确认了治疗结果。 Exablate Neuro与西门子3 Tesla MRI兼容。

结果措施
主要结果指标
  1. 主要目的是评估3个月后对侧上肢震颤的转导超声引起的VIM病变的功效。 [时间范围:3个月]
    主要终点是通过对对侧上肢震颤的临床评估在V5时CRST A和B定量的病变(3个月)中量化的对侧上肢震颤来降低必需震颤的严重程度。


次要结果度量
  1. 神经调节作用对预测最终临床效应的兴趣[时间范围:3个月]
    与参考方法相比,神经调节对最初定义目标变化的变化的兴趣在计算靶标的变化次数中,因此神经调节效应的相关性对于在3和12个月对预测最终临床效应的相关性在3和12个月中对病变的上肢控制

  2. 不良事件[时间范围:24个月]
    在包含和后期24个月之间报告或观察到的不良事件的数量。这些事件将在V2到V8的所有访问中收集。这些事件将被归类为SEVER和NOT-CEVER事件。它们还将根据医疗设备归因于该过程的事件,该事件归因于病变,或根据该效应的假定病理生理学独立于病变。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18年至80年(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 男性和女人,年龄18至80岁
  • 根据运动障碍协会共识陈述(MDS)的标准诊断基本震颤
  • 尽管治疗良好,但与其本质震颤有关的严重残疾患者
  • 纳入前至少30天,稳定的药物治疗
  • 禁忌症或拒绝深脑刺激
  • 接受社会保障或普遍医疗保险或任何同等计划的患者
  • 自愿和有意同意参加研究的人(签署书面同意)

排除标准 :

  • 在过去6个月中
  • 无法停止抗凝剂或抗血小板疗法或任何其他可能会在手术前2周增加出血风险的任何其他药物
  • 当前的健康状况导致出血和 /或异常凝血病
  • 不稳定的心脏病理或严重的高血压无法通过药物控制(舒张压> 100药物)。
  • 以前的脑肿瘤病史
  • 纳入之前的一年中的活性癫痫
  • 磁共振成像的禁忌症,例如非兼容的植入金属设备(包括起搏器),尺寸限制等。
  • 对局部麻醉药的已知超敏反应(Xylocaine 20mg / ml)
  • 重要的幽闭恐惧症无法用轻度药物治疗
  • 无法维持治疗所需的长时间固定仰卧位(3-4小时)
  • 育龄的女人没有避孕手段
  • 怀孕或哺乳的女人
  • 受到法律保护措施(监护人,策展人或在司法保护下)的主要人物
  • 在另一项生物医学研究的排除期内或参加任何其他生物医学刺激或治疗试验
  • AME(国家医疗援助)下的患者(除非免于隶属关系)
  • 大脑或头骨中植入物的存在
  • 患者在治疗过程中无法与医生沟通
  • 行为与滥用乙醇或精神活性物质兼容的受试者
  • 脑血管疾病(在6个月内多重中风或中风)
  • 在过去6个月内服用CNS(中枢神经系统)药物的患者(例如,中枢神经系统兴奋剂,交感神经学)
  • 在计划的能量路径通往治疗区域的路径上的区域中进行了重大愈合
  • 求助于基本震颤的神经外科治疗(深脑刺激或伽马刀
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:Nadya Pyatigorskaya,医学博士184827259 EXT +33 nadya.pyatigorskaya@aphp.fr

位置
布局表以获取位置信息
法国
HôpitalPitiéSalpétrière招募
法国巴黎,75013
联系人:Marie Vidhailhet,医学博士,博士142162490 Ext +33 Marie.vidailhet@aphp.fr,
赞助商和合作者
援助出版-Hôpitauxde Paris
调查人员
调查员信息的布局表
研究主任:医学博士Nadya Pyatigorskaya援助出版-Hôpitauxde Paris
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2019年7月29日
第一个发布日期icmje 2019年8月29日
上次更新发布日期2020年5月12日
实际学习开始日期ICMJE 2020年1月7日
估计的初级完成日期2023年5月(主要结果度量的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2019年8月28日)
主要目的是评估3个月后对侧上肢震颤的转导超声引起的VIM病变的功效。 [时间范围:3个月]
主要终点是通过对对侧上肢震颤的临床评估在V5时CRST A和B定量的病变(3个月)中量化的对侧上肢震颤来降低必需震颤的严重程度。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2019年8月28日)
  • 神经调节作用对预测最终临床效应的兴趣[时间范围:3个月]
    与参考方法相比,神经调节对最初定义目标变化的变化的兴趣在计算靶标的变化次数中,因此神经调节效应的相关性对于在3和12个月对预测最终临床效应的相关性在3和12个月中对病变的上肢控制
  • 不良事件[时间范围:24个月]
    在包含和后期24个月之间报告或观察到的不良事件的数量。这些事件将在V2到V8的所有访问中收集。这些事件将被归类为SEVER和NOT-CEVER事件。它们还将根据医疗设备归因于该过程的事件,该事件归因于病变,或根据该效应的假定病理生理学独立于病变。
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE必需震颤的经颅超声疗法
官方标题ICMJE必需震颤的经颅超声疗法
简要摘要

语境。必需震颤(ET)是一种常见疾病,以严重形式致残并耐药性治疗。在患有严重ET的患者中,使用浸润性神经外科技术,例如对丘脑的腹侧中间体(VIM)核的深脑刺激。焦点超声疗法产生小的VIM病变代表了低发病率的有效治疗替代方案,其优势是不需要颅骨打开并渗透到大脑中。该疗法是根据立体定向指导进行的。通过逐渐升高温度来测试临床效应,从而导致震颤降低,从而对靶标进行验证。但是,靶向阶段的逐渐温度升高是次优的,因为它可以降低病变程序的效率。该研究项目的目的是测试Langevin Institute开发的基本物理学的创新,这将允许通过不加热的超声波对神经组织的可逆调节,以预测VIM中所选目标的有效性不可逆的病变。

方法:研究将包括15例患有严重和抗性基本震颤的患者。将使用几种在步骤1中开发的VIM的靶向方法进行多模式MRI进行目标计算。对于每个目标,超声通过超声进行神经调节将允许确定对震颤的效果(用足够的临床量表进行量化 - 震颤 - 颤抖评分量表(CRST),以及上肢肌电图活性的记录)和缺乏副作用。为了维持所获得的临床效果,将在最相关的目标水平上进行明确的毫米病变。该过程将由热MRI序列控制。疗法后临床和MRI多模式随访将在D1,D7,M1,M2,M3,M6,M6,M12和M24上进行。

观点和创新:该项目将在临床上测试Langevin Institute和Brain and Spine Institute(ICM)共同开发的低强度超声神经调节,以完善高强度经颅专注超声治疗的靶向程序。从角度来看,人体在人体中进行的可逆神经调节代表了对神经系统和精神疾病(例如抑郁症)的探索和未来治疗的巨大进步。 Langevin Institute,ICM和Pitié-Salpêtrière的医疗服务的物理学家之间的转化合作确保了第一次联合治疗试验的可行性和质量。

详细说明

语境:

基本震颤(ET)是最常见的运动障碍,占普通人群的1-4%。 ET的特征是快速(6和12 Hz)的态度震颤,具有激动剂和拮抗肌肉群的节奏振荡。 ET最常影响上肢,头部和声音,但可能涉及下肢以严重的形式涉及。震颤随着年龄的增长而恶化:它在地形上延伸到四肢近端。在严重的形式下,药物治疗无效,震颤会导致自治受损。

ET是由于神经网络的功能障碍,包括小脑,鳞茎橄榄,红色核和丘脑核的功能障碍。在丘脑水平上,小脑途径的继电器是腹侧中间丘脑核(VIM),是一个钥匙结构。该VIM核心从小脑接收输出通道,并大规模投射到主要运动皮层,这是运动的最终效应器。在人类中,成像研究表明,这些小脑 - 甲状腺皮质回路参与了震颤的病理生理学。当药物治疗无效且震颤正在致残时,请考虑手术治疗。深脑刺激是最常用的可逆和可调节方法,包括在VIM中植入电极。但是,患者通常是合并症很多的老年人。因此,在这些患者中,可以禁忌侵入性神经外科手术(神经刺激)(抗凝治疗)或危险。同样,即使很少见,也存在着诸如感染血肿的可行风险。

作为深脑刺激(DBS)的替代方法,提出了放射外科手术的心理切开术。然而,这种方法仍然有几个主要缺点,例如使用放射性来源,这一事实是,在患者辐照过程中实际递送的剂量不能以强度来控制。另一方面,对组织的生物学作用不是立即的,并且会施加漫长的等待时间(几个月)来评估治疗的有效性。最后,尽管在大多数情况下,但已经描述了许多重要的临床后果的放射性疾病病例。

鉴于深脑刺激和γ刀thalamothome固有的局限性,一种新的神经调节方法,随后在不穿透大脑的情况下受伤将代表相当大的治疗希望。此外,在计划治疗的患者中,治疗前神经调节将更好地确定治疗的靶标。

在这种情况下,首先在2013年成功测试了超声治疗方法。这些数据表明,通过单方面超声处理获得的益处可以改善震颤与通过对VIM的深度刺激而没有显着副作用而获得的震颤。最近的一系列研究证实了这些最初的结果,其中9项研究涉及160名患者。这些研究表明,作者认为可以接受的并发症率(主要是短暂性共济失调和半核酸 - 毛 - 毛利主义),这表明了显着的临床改善。但是,不良影响的数量仍然相当较高,病变靶向的方法仍然具有挑战性。而且,有时很难获得治疗效果。

主要目标:

主要目的是评估经颅超声处理的功效,即HIFU在3个月的过程中HIFU对对侧上肢震颤产生的VIM病变的功效。

次要目标是评估:

  • 神经调节对最初定义目标的变化的兴趣
  • 神经调节对3和12个月对最终临床效应的影响对病变对照方上肢震颤的影响的相关性
  • 通过临床和加速度计介导的症状作用,通过超声神经调节的VIM每处理产生
  • 超声治疗(HIFU)的安全性直到丘脑中间腹侧核(VIM)的单侧病变构成一年。
  • 对超声引起的病变的精确大小与位置之间的关系以及解剖和功能连通性以及治疗功效和副作用的变化之间的关系。
  • HIFU产生的VIM病变的有效性影响对侧上肢
  • HIFU产生的VIM病变的有效性对震颤的整体严重程度
  • HIFU VIM损伤对必需震颤患者生活质量的有效性
  • 与术前状态相比,患者的总体临床印象在严重程度和进化方面
  • HIFU诱导的VIM损伤对神经功能的影响以全球方式
  • HIFU诱导的VIM损伤对认知功能的影响
  • HIFU产生的VIM病变对步态和平衡的影响
  • 使用结构和功能性MRI及其与治疗功效联系的VIM病变引起的结构和功能修饰的研究。
  • 神经解剖学变化以及解剖和功能连通性辅助研究的目标: - 扩散光谱中的MRI分析:研究人员团队将在使用新发达的光谱型MRI治疗前和治疗后测试TE患者的小脑和纹状体的Gabaergic和Gabaergic和Gabaergic和Glutamatorgic Systems的修饰ICM研究中心(CENIR)的神经影像学中心的序列。这个新序列使得在精确地位于甲状腺的较小体素和包含四肢表示的小脑皮层中测量高分辨率信号。该序列还使得比常规序列获得更好的信号。研究人员团队将确定是否检测到每个区域特异性的GABA /谷氨酸异常是否可以跟随超声治疗前后患者的演变。

启动超声处理之前的主要工作步骤,Insightec系统将安装在Cenir ICM的Siemens Prisma MRI上。 Insightec系统对西门子环境的改编将由Langevin Institute团队,Insightec工程师和ICM团队进行。对于治疗至关重要的MRI序列将通过(i)校正与引入探针引入有关的扭曲,以及(ii)改善改进的扭曲,对治疗至关重要的MRI序列进行优化和适应新环境。空间分辨率。这项初步工作将以解剖和温度序列优化的幻影和健康对照进行。

该研究将包括15例ET患者。患者的纳入和评估将在纳入访问前2个月至2周之间进行。这次访问将验证纳入和非包含标准,并向主题提供信息和同意表。使用与功能性MRI耦合的上肢的CRST量表和肌电图记录对震颤的严重程度进行评估。

将进行多模式MRI扫描以靶向感兴趣的区域。将执行几种靶向方法,以对目标解剖区域具有最佳定义。在解剖序列中,除了传统的统计方法外,还将使用基底神经节的三维和可变形的组织学图集进行立体定位靶向。该地图集允许适应每个患者的解剖学特征,以专门定位其VIM核心。还将测试基于扩散MRI拖拉术的几种方法:(i)靶向通过VIM连接小脑到运动皮层的Dentato-Rubro-丘脑(DRT)途径; (ii)使用皮质连通性和(iii)使用VIM(ML和PT)的相邻途径对丘脑进行划分,VIM是这些途径之间的。基于功能MRI的方法还将使用功能激活MRI进行测试,以根据先前开发的方法定位其活性与震颤肌电图活性同步的网络。

患者将在神经外科部门住院24小时。立体定向框架将固定在局部麻醉下的PitiéSalpêtrière神经外科部门的受试者头上。将执行CT扫描。然后,将患者转移到ICM的Cenir。将聚焦超声头盔放在MRI床上并用头盔将受试者安装在MRI中后,将进行治疗。

在第一步中,将使用神经调节允许瞬时效应(几分钟)测试先前定义的目标。对于每个目标,研究人员团队将通过CRST临床量表和上肢的肌电图(与电极与MRI环境兼容),以及(ii)缺乏副作用(尤其是,尤其是,尤其是电极(尤其是)缺乏同侧肌张力障碍,缺乏构音障碍,小脑共济失调,动眼障碍或敏感性疾病)。在第二步中,在神经调节后,将对所选目标上的最终病变(1.5x1.5x5mm3)进行。消融过程将由热MR序列控制。

包括MRI在内的临床控制的访问将在D1,D7,M1,M2,M3,M6,M6,M12和M24上进行。访问将包括一般体格检查,收集当前治疗,不良反应 /事件的收集,震颤严重程度的测量:CRST量表,生活质量测量:短形式(36)健康调查:SF-36,步态评估和平衡:步态和平衡量表:GABS,认知功能的评估,多模式MRI。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE不适用
研究设计ICMJE分配:N/A
干预模型:单一组分配
掩蔽:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE基本震颤
干预ICMJE设备:经颅超声疗法(Exablate®4000型1.1)
exablate®4000型1.1型模型设计用于脑组织非侵入性消融的模型是MRI引导的经颅超声系统(MRGFUS)。现象神经系统的目的是精确指导超声能量的重点放在目标区域上。然后将焦点的超声能量反复传输到目标,直到达到所需的结果为止。使用在治疗期间获得的MRI进行靶向。在治疗医师的监督下,通过实时的闭环热反馈不断监测治疗过程。一旦靶向完成后,治疗后立即通过MRI序列确认了治疗结果。 Exablate Neuro与西门子3 Tesla MRI兼容。
研究臂ICMJE实验:进行丘脑切开术的微创方法
尽管有良好的药物治疗,他们仍会研究具有严重残疾的基本震颤患者,这些患者对深脑刺激或拒绝治疗有禁忌症。在这个人群中,通过放射外科手术的VIM单侧thalamotomy已经被认为是有效的迹象,并以可靠的功效和发病率被认为可以接受。因此,首次在法国进行评估的人群是一种新的,最小的侵入性进行丘脑切开术的功效和安全性:高强度时有针对性的超声热损伤。同样的人群还可以在人类中首次研究这种迹象,这是低频低频超声梁的神经调节的潜力,以在实现病变之前改善指导率。
干预:设备:经颅超声疗法(Exablate®4000型1.1)
出版物 *
  • Gallea C,Popa T,García-Lorenzo D,Valabregue R,Legrand AP,Marais L,Degos B,Hubsch C,Fernández-Vidal S,Bardinet E,Roze E,Roze E,LehéricyS,LehéricyS,Vidailhet M,Meunier M,Meunier S.小脑额外网络中的震颤。脑。 2015年10月; 138(PT 10):2920-33。 doi:10.1093/脑/AWV171。 Epub 2015 6月26日。
  • Bardinet E,Belaid H,Grabli D,Welter ML,Vidal SF,Galanaud D,Derrey S,Dormont D,Cornu P,Yelnik J,Yelnik J,Karachi C. thalamic刺激震颤:可以改善目标确定吗? MOV障碍。 2011年2月1日; 26(2):307-12。 doi:10.1002/mds.23448。 Epub 2010年12月13日。
  • Wintermark M,Druzgal J,Huss DS,Khaled MA,Monteith S,Raghavan P,Huerta T,Schweickert LC,Burkholder B,Loomba JJ,Zadicario E,Zadicario E,Qiao Y,Qiao Y,Shah B,Shah B,Snell J,Snell J,Eames M,Eames R,Frysinger R,Frysinger R,Frysinger R,Frysinger N,Eames N ,Elias WJ。 MR成像引导聚焦超声治疗中的成像发现对具有必要震颤的患者。 Ajnr Am J Neuroradiol。 2014年5月; 35(5):891-6。 doi:10.3174/ajnr.a3808。 Epub 2013 12月26日。

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
(提交:2019年8月28日)
15
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2023年5月
估计的初级完成日期2023年5月(主要结果度量的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  • 男性和女人,年龄18至80岁
  • 根据运动障碍协会共识陈述(MDS)的标准诊断基本震颤
  • 尽管治疗良好,但与其本质震颤有关的严重残疾患者
  • 纳入前至少30天,稳定的药物治疗
  • 禁忌症或拒绝深脑刺激
  • 接受社会保障或普遍医疗保险或任何同等计划的患者
  • 自愿和有意同意参加研究的人(签署书面同意)

排除标准 :

  • 在过去6个月中
  • 无法停止抗凝剂或抗血小板疗法或任何其他可能会在手术前2周增加出血风险的任何其他药物
  • 当前的健康状况导致出血和 /或异常凝血病
  • 不稳定的心脏病理或严重的高血压无法通过药物控制(舒张压> 100药物)。
  • 以前的脑肿瘤病史
  • 纳入之前的一年中的活性癫痫
  • 磁共振成像的禁忌症,例如非兼容的植入金属设备(包括起搏器),尺寸限制等。
  • 对局部麻醉药的已知超敏反应(Xylocaine 20mg / ml)
  • 重要的幽闭恐惧症无法用轻度药物治疗
  • 无法维持治疗所需的长时间固定仰卧位(3-4小时)
  • 育龄的女人没有避孕手段
  • 怀孕或哺乳的女人
  • 受到法律保护措施(监护人,策展人或在司法保护下)的主要人物
  • 在另一项生物医学研究的排除期内或参加任何其他生物医学刺激或治疗试验
  • AME(国家医疗援助)下的患者(除非免于隶属关系)
  • 大脑或头骨中植入物的存在
  • 患者在治疗过程中无法与医生沟通
  • 行为与滥用乙醇或精神活性物质兼容的受试者
  • 脑血管疾病(在6个月内多重中风或中风)
  • 在过去6个月内服用CNS(中枢神经系统)药物的患者(例如,中枢神经系统兴奋剂,交感神经学)
  • 在计划的能量路径通往治疗区域的路径上的区域中进行了重大愈合
  • 求助于基本震颤的神经外科治疗(深脑刺激或伽马刀
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18年至80年(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:Nadya Pyatigorskaya,医学博士184827259 EXT +33 nadya.pyatigorskaya@aphp.fr
列出的位置国家ICMJE法国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04074031
其他研究ID编号ICMJE APHP190407
有数据监测委员会
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE不提供
责任方援助出版-Hôpitauxde Paris
研究赞助商ICMJE援助出版-Hôpitauxde Paris
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE
研究主任:医学博士Nadya Pyatigorskaya援助出版-Hôpitauxde Paris
PRS帐户援助出版-Hôpitauxde Paris
验证日期2020年5月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素