• （第1B期）确定建议的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：3-6个月]
  当在患有MCRC的受试者中与三氟嘧啶/tipiracil结合使用时，请确定Rivoceranib的RP2D
• （第2阶段）根据研究者评估[时间范围：30-33个月]，根据实体瘤（RECIST）v1.1的响应评估标准PFS（RECIST）
  评估单独用瑞伐尼，三氟尿苷/tipiracil治疗的MCRC的受试者中的无进展生存期（PFS）或瑞氏菌和三氟尿/tipiracil的组合

• （1B期）OS [时间范围：3-6个月]
  确定MCRC受试者的总生存期（OS）与三氟氨酸/tipiracil结合使用。
• （第1B期）安全评估[时间范围：3-6个月]
  评估研究期间严重程度恶化的基线的安全性和耐受性（例如，在患有MCRC的受试者中与三氟尿苷/tipiracil结合使用时，在研究过程中严重恶化，并且在临床上具有意义的实验室异常）。
• （2阶段）OS [时间范围：30-33个月]
  确定MCRC受试者的总生存期（OS）与三氟氨酸/tipiracil结合使用。
• （2阶段）PFS [时间范围：30-33个月]
  确定MCRC受试者的无进展生存期（PFS）与三氟烷/tipiracil结合使用
• （第2阶段）ORR [时间范围：30-33个月]
  总体响应率（ORR）（完全响应[CR] +部分响应[PR]每次v1.1在MCRC的受试者中服用Rivoceranib与三氟氨酸/tipiracil结合使用
• （第2阶段）DCR [时间范围：30-33个月]
  每次恢复v1.1的疾病控制率（DCR）（DCR）（CR + PR +稳定疾病）与MCRC的受试者相结合的Rivoceranib与三氟烷/tipiracil结合使用。
• （第2阶段）安全评估[时间范围：30-33个月]
  评估研究期间严重程度恶化的基线的安全性和耐受性（例如，在患有MCRC的受试者中与三氟尿苷/tipiracil结合使用时，在研究过程中严重恶化，并且在临床上具有意义的实验室异常）。

• （1B期）CMAX [时间范围：3-6个月]
  当与三氟烷/tipiracil结合使用时，评估利伏氏菌的最大血液浓度（CMAX）
• （1B期）TMAX [时间范围：3-6个月]
  当与三氟氨酸/tipiracil结合使用时，评估Rivoceranib最大血液浓度（TMAX）的时间
• （第1阶段）AUC [时间范围：3-6个月]
  当与三氟烷/tipiracil结合使用时，评估Rivoceranib曲线下的面积（AUC）
• （1B阶段）CL [时间范围：3-6个月]
  当与三氟烷/tipiracil结合使用时，评估瑞伐尼的清除率（CL）
• （1B阶段）T1/2 [时间范围：3-6个月]
  当与三氟烷/tipiracil结合使用时，评估Rivoceranib的半衰期（T1/2）
• （第1B期）RAS突变状态[时间范围：3-6个月]
  将RAS状态与OS相关联

这是一项多中心开放标签研究，比较了利维卡尼单一疗法的安全性，耐受性和疗效，三氟氨酸/tipiracil单一疗法以及利维卡尼加上三氟尿氨酸/tipiracil在学科中与MCRC的组合。结肠或直肠的组织学或细胞学上确定的腺癌受试者将随机分配（1：1：2）（1：1：2），向瑞氏菌，三氟尿苷/tipiriracil或rivoceranib plus rivoceranib plus rivoceranib plus tirifluridine/tipiriridine/tipiracil治疗组。

该研究将包括初始阶段1B部分，以评估并确定瑞伐尼与三氟嘧啶/tipiracil的RP2D的安全性。随后的第2阶段部分将通过研究者评估评估PFS的主要终点。

• 药物：利维卡尼
  瑞伐尼将以100毫克和200毫克的胶片涂层片提供口服给药。
  其他名称：

  • 瑞替尼梅赛酸盐
  • 阿甲替尼
• 药物：三氟胺/tipiracil
  三氟烷/tipiracil将作为15 mg三氟氨酸/6.14毫克尖皮拉西和20毫克三氟尿氨酸/8.19毫克tipiracil片剂用于PO给药。
  其他名称：Lonsurf

• 实验：Rivoceranib
  Rivoceranib，700毫克PO，QD
  干预：药物：瑞咖喱
• 主动比较器：三氟烷/tipiracil
  35 mg/m2 po，出价
  干预：药物：三氟烷/tipiracil
• 实验：瑞咖喱和三氟烷/tipiracil
  Rivoceranib，推荐阶段2剂量（RP2D）三氟嘧啶/tipiracil，35 mg/m2，po，bid
  干预措施：

  • 药物：利维卡尼
  • 药物：三氟胺/tipiracil

纳入标准：

• 仅当适用以下所有标准时，受试者才有资格被包括在研究中：

疾病与疾病有关

1. MCRC诊断的组织学或细胞学确认

2. 未能反应或不容忍至少2种标准抗癌治疗的先前方案（对于MCRC而言，研究治疗必须为第三行或更高）。

   先前治疗失败可能包括：

   • 基于氟嘧啶的化学疗法
   • 基于虹膜的化学疗法
   • 奥沙利铂基化学疗法
   • 抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法
   • 抗皮肤生长因子受体（EGFR）治疗，如果RAS野生型
   • 免疫疗法（例如，在辅助化学疗法中，在接受辅助化疗后或在辅助化疗后6个月内复发的微卫星不稳定性高/缺乏不匹配修复（MSI-H/DMMR）的患者，具有免疫疗法（例如Nivolumab，pembrolizumab和ipilimumab）。被认为是1个先前的治疗线
3. 在最新标准疗法的最后一次给药后或三个月内，基于成像进行了进展

4. 有可测量的疾病，如recist v1.1所定义

   实验室

5. 足够的骨髓，肾脏和肝功能，在研究治疗前7天内证明了

   • 绝对中性粒细胞（ANC）≥1,500/mm3
   • 血小板≥75,000/mm3
   • 血红蛋白≥9.0g/dl
   • 肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault方程或按24小时的尿液收集）> 50 mL/min和血清肌酐<1.0×ULN
   • AST和ALT≤3.0倍ULN（患有癌症的受试者≤5.0×ULN）
   • 胆红素≤1.5×ULN
   • 碱性磷酸酶≤2.5×ULN（≤5×ULN，肝脏受累）
   • INR/PTT≤1.5×ULN（当前正在接受抗栓性药物（如华法蛋白或肝素）的受试者，没有异常凝血值可以参与这项研究）

6. 在量强或常规尿液分析上尿蛋白<2+。如果尿液量或常规分析表明蛋白尿≥2+，则必须收集24小时的尿液或尿液蛋白/肌酐比率，并且必须在24小时内证明<2 g的蛋白质才能允许参与研究。

   人群

7. 在学习时至少18岁的男性和女性（或多数年龄，如果本地法规较高）
8. 具有0或1个道德/其他的东部合作肿瘤学组（ECOG）状态
9. 能够在入学之前了解并愿意提供书面知情同意书
10. 具有非生殖潜力的女性受试者（即，在历史上进行更年期 - ≥1岁的月经；或子宫切除术的史；或双侧管结扎史；或双侧卵巢切除术的史）。研究进入时，育儿潜力的女性必须进行血清妊娠阴性测试。
11. 同意使用高效的避孕方法（例如植入物，注射剂，口服避孕药，某些宫内设备，完全禁欲或隔离的伴侣）和屏障方法（例如，避孕套，例如避孕药）（例如，避孕药）（例如，避孕药）（例如，避孕套，避孕套，在治疗期间，在男性受试者的最终剂量研究药物和女性受试者最终剂量的研究药物后6个月后，颈环，海绵等。女性受试者也应避免母乳喂养和捐赠卵，男性应在此期间避免精子捐赠。
12. 在评估研究者的评估中，受试者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的访问和考试，包括随访。

排除标准：

• 如果适用以下任何标准，则将将受试者排除在研究之外：

疾病有关

1. 先前用Rivoceranib或三氟烷/tipiracil治疗
2. 先前用其他VEGFR小分子抑制剂（例如，再丙替尼）治疗
3. 首次剂量的研究药物前14天内，填充的红细胞输血或促红细胞生成素治疗

4. 周期1天前三年内另一种恶性肿瘤的病史。

   • 皮肤癌没有黑色素特征
   • 经过经过治疗的宫颈癌原位
   • 膀胱肿瘤被认为是表面的，例如非侵入性（T1A）和原位癌（TIS）
   • 先前治疗的甲状腺乳头癌
   • 前列腺癌已通过外科手术或医学治疗，不太可能在3年内复发
5. 先前的化学疗法，放射疗法或大手术在第一次剂量的研究药物或任何非污染伤口的存在之前（诸如导管置换的手术不被视为主要手术）。在第一次剂量研究药物之前的12周内，先前的免疫疗法。允许在第一次剂量的研究药物之前的第1周内2周内2周内的2周内进行姑息性放疗对非目标病变。
6. 需要透析治疗的主动肾功能障碍

7. 活性心脏病包括以下任何一种：

   • 充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）≥Class2
   • 心肌梗塞在治疗1天1天开始之前不到6个月
8. 需要抗心律失常治疗的心律不齐（允许β受体阻滞剂或地高辛）
9. 不受控制的高血压病史（血压≥140/90 mmHg和/或在第一次剂量研究药物之前的7天内进行降压药的变化）
10. 在研究人员认为，如果提供了进一步的抗血管生成治疗，则与先前治疗中停用的抗血管生成相关的严重不良反应，包括不受控制的高血压或与先前治疗中停止和/或可能表明受试者安全风险更高的风险的病史。
11. 血管疾病的病史，包括动脉或静脉栓塞事件（肺栓塞），除高血压以外，在周期1天之前的6个月内（例如，高血压危机，高血压危机，高血压脑病，中风或短暂性缺血性缺血性发作[TIA]，或明显在研究人员认为，疾病可能会对VEGF抑制剂治疗的受试者构成风险。
12. 研究人员认为，在第一次剂量的研究药物之前的3个月内，临床上具有重要意义的血栓形成病史可能会使该受试者面临抗血管基因药物的副作用的风险
13. 首次剂量研究药物前14天内的14天内出血症状或临床意义的出血病史
14. 在研究人员认为，在第一次剂量的研究药物之前的7天内使用全身性抗凝剂或抗血栓形成剂进行治疗，这可能会干扰凝结。阿司匹林的最大允许每日剂量为325 mg
15. 患有不稳定癫痫病的受试者需要在1天治疗的3个月内进行药物改变
16. 未处理或活跃的中枢神经系统（CNS）或瘦脑转移。如果对转移进行了治疗，并且受试者在神经系统上恢复到基线或神经系统稳定（预期与CNS治疗相关的残留体征和症状），则受试者符合条件。此外，受试者必须不含皮质类固醇，或者稳定的剂量或降低≤20毫克泼尼松或泼尼松等效的剂量。对大脑的基线放射学评估将对具有CNS参与的转移史的受试者进行
17. 临床上显着肾小球肾炎，活检证实肾炎，晶体肾病或其他肾脏不足的病史
18. 未解决的不良反应> 1级不包括外周神经病或与治疗相关的骨髓抑制
19. 对任何研究药物，研究药物类别或研究药物制剂的任何成分的已知超敏反应
20. 无法吞咽口服药物
21. 活跃的吸收吸收条件或研究人员认为可能会影响研究药物伦理/其他的任何其他条件
22. 将限制遵守研究要求的精神病/社交状况
23. 过去5年内毒品或酗酒的历史
24. 已知的血清阳性需要抗病毒治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染

25. 如果抗体测试呈阳性，则已知的血清阳性需要抗病毒B病毒（HBV）感染（HBV）感染或活性乙型肝炎感染的证据。

    注意：可以招募具有无法检测到的表面抗原和阴性丙型肝炎DNA检测（例如，聚合酶链反应[PCR]测试）的阳性HBCAB受试者

26. 已知的血清阳性需要抗病毒C病毒（HCV）感染的抗病毒疗法或患有丙型肝炎病毒抗体（AB）阳性的受试者。

    注意：可以招募具有无法检测/阴性丙型肝炎RNA测试的阳性抗HCV受试者

27. 参与另一项研究药物前28天内使用的任何研究药物或产品的临床研究
28. 怀孕或母乳喂养的女性受试者
29. 在第一次剂量的研究药物之前，至少2周，无法或不愿停止服药排除药物
30. 在调查员认为的其他严重条件下