• 死亡或肝移植数量的综合终点[时间范围：1。5年]
• 肝相关并发症的住院数量[时间范围：1。5年]

• 死亡或肝移植的复合终点[时间范围：1。5年]
• 与肝脏相关并发症的住院治疗[时间范围：1。5年]

• 患者生存[时间范围：1.5年和5年]
• 不良事件的数量[时间范围：1。5年（18个月）]
• 发生肝肝硬化代偿失调的患者人数[时间范围：1.5年和5年]
• 由于肝肝硬化的代理或并发症而引起的第一次住院时间[时间范围：1.5年和5年]
• 代偿性发作数量[时间范围：1.5和5年]
• 炎症和巨噬细胞激活[时间范围：0.5和1.5岁]
  在干预之前和之后，测量了全身炎症（TNF-ALFA，IL4，IL4，IL10，IL 18，HSCRP）和巨噬细胞激活（CD163，表面甘露糖受体）的标记。
• 临床评分的变化Child-Turcotte-Pugh [时间范围：0.5年和1。5年]
  儿童评分，在五个参数上给出的点总和：p-α，p-二曲霉，凝结因子II，VII，x；腹水的存在和肝脑病的存在。得分范围：5-15，高分预测AF的结果较差
• 临床评分的变化[时间范围：0.5，1。5年]
  MELD分数​​计算得的分数，包括胆红素，INR和肌蛋白水平的参数。分数是使用日志值计算的。范围5-> 30，得分较高，表明患者的结果较差。
• 临床评分的变化，虚弱指数[时间范围：0.5，1.5岁]
  脆弱指数，基于患者自我理解的健康和表现的问卷。在此和其他试验期间，该分数正在开发和验证。
• 临床评分的变化[时间范围：0.5，1。5年]
  短体性能电池，三个物理测试，椅子的总分，步态速度和平衡。范围0-12分，高分表示更好的身体表现。
• 细胞激活[时间范围：0.5岁]
  通过肝星状细胞中mRNA的转录组学激活基因，与质谱蛋白质组学结合蛋白质活性
• 肝星状细胞中的蛋白质活性[时间范围：0.5岁]
  通过基于高质谱的蛋白质组学，我们将对阿托伐他蛋白的影响下对肝星状细胞和库普弗细胞进行蛋白质组学分析
• 死亡或肝移植数量的综合终点[时间范围：5年]
• 与肝相关并发症的住院数量[时间范围：5年]

• 患者生存[时间范围：1.5年和5年]
• 不良事件的数量[时间范围：1。5年（18个月）]
• 肝肝硬化的代偿作用[时间范围：1.5年和5年]
• 由于肝肝硬化的代理或并发症而引起的第一次住院时间[时间范围：1.5年和5年]
• 代偿性发作数量[时间范围：1.5和5年]
• 炎症和巨噬细胞激活[时间范围：0.5和1.5岁]
  在干预之前和之后，测量了全身炎症（TNF-ALFA，IL4，IL4，IL10，IL 18，HSCRP）和巨噬细胞激活（CD163，表面甘露糖受体）的标记。
• 临床评分的变化[时间范围：0.5年和1。5年]
  儿童评分，在五个参数上给出的点总和：p-α，p-二曲霉，凝结因子II，VII，x；腹水的存在和肝脑病的存在。
• 临床评分的变化[时间范围：0.5，1。5年]
  MELD分数​​计算得的分数，包括胆红素的参数，INR，
• 临床评分的变化[时间范围：0.5，1。5年]
  脆弱指数，基于患者的自我理解的健康和表现的问卷
• 临床评分的变化[时间范围：0.5，1。5年]
  短体性能电池，三个物理测试的总分，椅子。
• 细胞激活[时间范围：0.5岁]
  通过肝星状细胞中mRNA的转录组学激活基因，与质谱蛋白质组学结合蛋白质活性
• 肝星状细胞中的蛋白质活性[时间范围：0.5岁]
  通过基于高质谱的蛋白质组学，我们将对阿托伐他蛋白的影响下对肝星状细胞和库普弗细胞进行蛋白质组学分析
• 死亡或肝移植的复合终点[时间范围：5年]
• 与肝脏相关并发症的住院治疗[时间范围：5年]

在一项随机，双重和安慰剂对照试验中，我们评估了阿托伐他汀对肝硬化患者的临床和细胞作用。

162名参与者将分配给Atorvastatin 10-20 mg或安慰剂18个月。将评估生存，住院和安全性的临床结果。此外，该试验将通过质谱蛋白质组学和单细胞转录组学研究肝脏中的细胞功能，并通过宏基因组学探索对不同的Fenotypes的阿托伐他汀作用。

引言一些研究表明，他汀类药物对血管和心脏病的有益作用。他汀类药物具有抗血栓性作用，减少血管壁的氧化应激和炎症，并通过增加内皮细胞中一氧化氮（NO）产生来改善内皮功能障碍。

他汀类药物还可以抑制肝硬化大鼠的纤维发生。近年来，一系列试验研究评估了辛伐他汀对门户高血压和静脉曲张出血风险的影响。

只有少数研究评估了他汀类药物在混合病因和肝硬化代偿性肝硬化中的疗效。高质量的临床试验集中在辛伐他汀对门户高血压的血液动力学作用上。支持他汀类药物在实际临床环境中使用的证据，以及有关人类肝脏炎症和纤维化产生影响的数据。

研究设置该试验将在大学医院与其他医院，部门和一般实践的高等教育转诊。患者转介到门诊诊所或在Amager Hvidovre医院（AHH）和Aarhus University Hospital（AUH）的胃部HVIDOVRE医院（AHH）和肝病学和胃肠病学系住院的患者，所有丹麦都有资格纳入。

研究第一部分

在入学前48名参与者之后，对试验可行性的评估将对以下参数进行：

i）招聘率，ii）为试验分配足够的资源，ii）为参与者提供安全。

研究第一部分将提供数据，以进行有关炎症，蛋白质组学和代谢组学的探索性终点的试验研究。

该物质将采用以下方法：

对生物材料的初步分析是根据研究ID盲目进行的，而没有揭示对阿托伐他汀或安慰剂的分配。

组之间的比较是通过盲目的分配进行的，这意味着分析是：A组与B组，而没有事先了解哪个组接受活性药物。

研究结果和数据的科学评估和临床翻译只有在哪个组接受活性药物的启示后才能进行。

研究第二部分

如果指导委员会找到了所有三个条件：招聘，资源和安全性足够，则该试验将继续分为第二部分，并根据需要招收多达162名参与者，以平衡临床终点。

终止干预的标准：

在以下情况的情况下，将进行试用药物的中断

• 参与者撤回知情同意。
• 参与者达到主要终点（死亡或肝移植）。
• 参与者经历了严重的不良事件，这会给参与者的生命或生存能力带来风险。
• 参与者会产生与干预药物相关的毒性，不宽容或过敏。
• 试验参与者因与阿托伐他汀进一步治疗不相容的其他发病率入院。
• 盲目揭示了。
• 如果参与者在第180天摄入了不到55％的阿托伐他汀或安慰剂，则试验参与者将被归类为退出研究。

统计方法数据将被分析为重复测量方差分析（ANOVA）。将使用未配对的t检验或非参数测试比较独立组，具体取决于数据的正常性分布。生存分析将通过COX-回归分析进行。

统计分析将根据方案进行，并作为治疗分析的意图。

丢失的数据不会被替换，但在统计分析中留空。为了对重复措施进行分析的目的，最后可用的值将持续到最后值。

样本量

先前的数据可能表明控制治疗的中位生存时间为35个月。如果对照组相对于实验受试者的真实危害比（相对风险）为0.52，我们将需要研究70名实验受试者和70个对照对象，以拒绝实验和控制存活曲线与概率相等的无效假设（功率） 0.85。与此无原假设的测试相关的I型误差概率为0.05。

我们计划以15％的辍学率，我们计划在研究第一部分和第二部分中招募162名参与者，以达到生存的临床终点。

审计审判将获得丹麦卫生和医学当局的批准，并可能受到该机构的审计，独立于赞助商和调查员。研究人员允许在试验中直接访问源数据和文件（包括患者记录），以监视GCP-UNITS和丹麦药品机构的监视，审计和/或检查。

生物银行为该试验建立了含血和肝组织的生物库。生物银行包含两个样本进行计划分析，如果材料过多，样本将存储在生物银行中，以供将来的研究。

从生物银行进行的所有调查和结果将来进行未来的研究，旨在改善肝硬化患者的生活和健康。

丹麦数据保护局的研究伦理学批准注册于2019年4月9日进行。丹麦首都地区科学伦理委员会批准申请申请：2019年9月3日批准，并批准了：2020年1月20日（协议版本2）和2020年8月7日（协议Verison 3）。

法律援助有关合同和协议的法律建议由丹麦C/O Cobis的首都C/O Cobis，OleMaaløesVej3，DK-2200 Copenhagen N.提供了法律咨询。

该协议的利益宣言作者没有财务利益（不持有股份，没有所有权，也没有提供学术服务）。

参加此试验的保险患者将通过国家患者保险进行保险。审判参与者在审判参与者权利的书面信息中获悉这种关系。赞助商和调查人员由AHH和AUH的法定保险涵盖。

传播政策本研究将支持开放访问政策，并旨在在传播预定的试验结果后，在开放访问数据库中以匿名形式的匿名形式准备所有收集的数据。

• 药物：安慰剂口服片剂
  乳糖一水合物50毫克，土豆淀粉45毫克，明胶1,2毫克，硬脂酸镁0,5，滑石4,5毫克
• 药物：阿托伐他汀10mg
  平板电脑，如果耐受性，可以调整为2片

• 实验：阿托伐他汀
  阿托伐他汀10-20毫克治疗18个月。开始剂量为10 mg，如果没有副作用，则在15-30天后调整为20 mg。
  干预：药物：阿托伐他汀10mg
• 安慰剂比较器：控制
  阿托伐他汀的安慰剂10 mg，1-2片治疗18个月。开始剂量为1片（10 mg安慰剂），如果没有副作用，则在15-30天后调整为2片（20 mg安慰剂）。
  干预：药物：安慰剂口服片剂

• Lefer DJ。他汀类药物是有效的抗炎药。循环。 2002年10月15日； 106（16）：2041-2。
• McGirt MJ，Lynch JR，Parra A，Sheng H，Pearlstein RD，Laskowitz DT，Pelligrino DA，Warner DS。辛伐他汀增加内皮一氧化氮合酶，并改善蛛网膜下腔出血引起的大脑血管痉挛。中风。 2002年12月; 33（12）：2950-6。
• Chong LW，HSU YC，Lee TF，Lin Y，Chiu YT，Yang KC，Wu JC，Huang YT。通过抑制肝细胞对肝星状细胞的旁分泌作用，氟伐他汀可减轻肝脂肪变性诱导的大鼠纤维发生。 BMC胃肠道。 2015年2月15日； 15：22。 doi：10.1186/s12876-015-0248-8。
• Zafra C，Abraldes JG，Turnes J，Berzigotti A，FernándezM，Garca-PagánJC，RodésJ，RodésJ，Bosch J. Simvastatin增强了肝硬化患者的肝氧化甲氧化物的产生并降低肝血管张力。胃肠病学。 2004年3月； 126（3）：749-55。
• Abraldes JG，Albillos A，BañaresR，Turnes J，GonzálezR，Ga​​rcía-PagánJC，Bosch J. Simvastatin降低了肝硬化和门户高血压患者的门户压力：一项随机对照试验。胃肠病学。 2009年5月； 136（5）：1651-8。 doi：10.1053/j.gastro.2009.01.043。 Epub 2009年1月24日。
• Cash WJ，O'Neill S，O'Donnell ME，McCance DR，Young IS，McEneny J，McDougall NI，Callender Me。随机对照试验评估辛伐他汀在原发性胆汁肝硬化中的影响。肝int。 2013年9月; 33（8）：1166-74。 doi：10.1111/liv.12191。 Epub 2013 5月15日。
• Pollo-Flores P，Soldan M，Santos UC，Kunz DG，Mattos DE，Da Silva AC，Marchiori RC，Rezende GF。三个月的辛伐他汀治疗与安慰剂在肝硬化：一项随机对照试验中的严重门静脉高压。挖肝。 2015年11月； 47（11）：957-63。 doi：10.1016/j.dld.2015.07.156。 EPUB 2015 8月6日。
• Abraldes JG，Villanueva C，Aracil C，Turnes J，Hernandez-Guerra M，Genesca J，Rodriguez M，Castellote J，García-PagánJC，Torres F，Calleja JL，Albillos A，Albillos A，Bosch J; BLEPS研究小组。将辛伐他汀添加到标准疗法中预防静脉曲张的疗法不会减少再出血，而会增加肝硬化患者的存活率。胃肠病学。 2016年5月； 150（5）：1160-1170.E3。 doi：10.1053/j.gastro.2016.01.004。 Epub 2016年1月14日。
• Kalinowski L，Dobrucki LW，Brovkovych V，MalinskiT。内皮细胞中一氧化氮的生物利用度增加，有助于Cerivastatin的多效效应。循环。 2002年2月26日； 105（8）：933-8。
• Kimer N，GrønbækH，Fred RG，Hansen T，Deshmukh AS，Mann M，Bendtsen F. atorvastatin用于预防肝脏肝硬化中疾病进展和住院治疗：一项随机，双重，bl-bllind，安慰剂控制的试验方案。 BMJ开放。 2020年1月23日； 10（1）：E035284。 doi：10.1136/bmjopen-2019-035284。

纳入标准：

• 18至80岁的患者
• 肝硬化患者，通过肝活检，肝脏的超声检查或CT扫描诊断，在过去3个月内与肝硬化兼容临床生物化学。
• 在妇女中，有证明没有怀孕的文献，除非更年期承诺使用足够的避孕。
• 通过肝静脉导管插入术> 10 mmHg测得的肝静脉压力梯度，具有临床意义的门静脉高压。
• 能够阅读和理解丹麦的项目信息并给予书面知情同意。

排除标准：

• 去年接受他汀类药物治疗的人。
• 肝硬化患者在过去四个星期内患有临床验证的感染（标准生物化学，培养）。
• 怀孕或泌乳。
• 肝细胞癌
• HIV感染和蛋白酶抑制剂治疗
• 临床医生和研究人员可能有理由怀疑遵守试验药物的人
• 在过去14天内由当前指南（EASL）定义的肝肾脏综合征的临床和生化体征
• 梅尔德分数高于23，或者儿童pugh得分高于13。
• 肝脑病2或更高级

• 哥本哈根大学
• 奥尔胡斯大学医院
• 丹麦的Rigshospitalet