• 剂量限制毒性（第1阶段）[时间范围：最多28天]
  不良事件将总结为计数和百分比，总体上以及剂量水平/方案，严重性和患者特征。
• 放射学进展无生存期（RPF）（第2阶段）[时间范围：扫描日期的随机日期显示前列腺癌后骨骼或骨架外进展的临床试验临床试验工作组3方法论或死亡，评估长达2年]
  经验生存概率将由Kaplan-Meier（KM）产品限制方法估算为ARMS，并且将通过1侧对数秩检验比较武器之间的生存差。

• 剂量限制毒性（第1阶段）[时间范围：最多28天]
  不良事件将总结为计数和百分比，总体上以及剂量水平/方案，严重性和患者特征。
• 放射学进展无生存期（RPFS）（第2阶段）[时间范围：扫描日期的随机日期显示前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）方法（PCWG3）方法学或死亡，评估长达2年]
  经验生存概率将由Kaplan-Meier（KM）产品限制方法估算为ARMS，并且将通过1侧对数秩检验比较武器之间的生存差。

• PFS [时间范围：从随机日期到疾病复发/进展或由于任何原因导致的死亡，评估长达2年]
  如RPF所述，将使用KM方法，日志等级测试以及单变量和多元COX模型类似地分析。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡日期，最多评估2年]
  OS将使用KM方法，日志秩检验以及单变量和多变量COX模型进行类似分析，如RPF所述。
• 有症状的骨骼事件（SSE）[时间范围：最多2年后治疗]
  根据标准化病例报告表格，可以评估病理学和非病理性骨折的区分。 SSE率将使用具有95％置信区间的KM估计值进行估算。
• 毒性和不良事件的发生率[时间范围：最多2年后治疗]
  将根据不良事件（CTCAE）版本5.0的常见术语标准对等级进行分级。

• PFS [时间范围：从随机日期到疾病复发/进展或由于任何原因导致的死亡，评估长达2年]
  如RPF所述，将使用KM方法，日志等级测试以及单变量和多元COX模型类似地分析。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡日期，最多评估2年]
  OS将使用KM方法，日志秩检验以及单变量和多变量COX模型进行类似分析，如RPF所述。
• 有症状的骨骼事件（SSE）[时间范围：最多2年后治疗]
  根据标准化病例报告表（CR）的评估，以区分病理和非病理性骨折。 SSE速率将以95％的Clopper-Pearson置信区间估计。
• 毒性和不良事件的发生率[时间范围：最多2年后治疗]
  将根据不良事件（CTCAE）版本5.0的常见术语标准对等级进行分级。

• 生活质量[时间范围：最多2年后治疗]
  该患者报告了不良事件的结果术语标准（Pro-CTCAE）数据的数据质量，以表征患者在研究中的基线症状状态和随着时间的变化，以探索症状不良事件（AES）的发展（AES）以及随着时间的流逝而变化，并通过临床医生分级AE探索患者得分。亲CTCAE数据将以描述性总结为报告单个项目的每个等级的患者人数（百分比）。两个治疗组之间的比较将以每个问题进行。
• 生物标志物分析[时间范围：最多2年后治疗]
  基线时的格里森评分将分为= <6、7和> = 8。基线时的前列腺特异性抗原（PSA）将分为= <10、10〜20和> 20 ng/ml。分类格里森评分，PSA将以计数和百分比总结。 Fisher的精确测试将用于检查Gleason评分和PSA的分布。描述性统计量将用于总结武器的定量成像/生物标志物。多元COX模型将应用于跨武器的数据，以检查Gleason评分，预处理PSA，临床阶段等的效果，并与调整后的危险比结合了95％的置信区间。

• 生活质量[时间范围：最多2年后治疗]
  该患者报告了不良事件的结果术语标准（Pro-CTCAE）数据的数据质量，以表征患者在研究中的基线症状状态和随着时间的变化，以探索症状不良事件（AES）的发展（AES）以及随着时间的流逝而变化，并通过临床医生分级AE探索患者得分。亲CTCAE数据将以描述性总结为报告单个项目的每个等级的患者人数（百分比）。两个治疗组之间的比较将以每个问题进行。
• 生物标志物分析[时间范围：最多2年后治疗]
  基线时的格里森评分将分为= <6、7和> = 8。前列腺特异性抗原。基线时的PSA将分为= <10、10〜20和> 20 ng/ml。分类格里森评分，PSA将以计数和百分比总结。 Fisher的精确测试将用于检查Gleason评分和PSA的分布。描述性统计量将用于总结武器的定量成像/生物标志物。多元COX模型将应用于跨武器的数据，以检查Gleason评分，预处理PSA，临床阶段等的效果，并与调整后的HR合并为95％置信区间（CI）。

主要目标：

I.确定peposertib（M3814）与辐射-223二氯化物的最大耐受剂量（M3814）或基于高级转移性抗性前列腺癌（MCRPC）的患者的radium-223二氯化物或radium-223二氯化物和avelumab结合双重或三重组合组合中的毒性（DLT）。 （阶段1）II。前列腺癌工作组（PCWG3）方法学后，将根据骨骼和骨架外进展评估放射学进展生存期（RPF）。 （阶段2）

次要目标：

I.确定第一次有症状的骨骼事件的时间[SSE]。 ii。确定radium-223二氯化物，M3814和AVELUMAB组合处理的安全性。

iii。观察和记录抗肿瘤活性。 iv。评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 V.评估标准化病例报告表（CRF）的症状骨骼事件（SSE），以区分病理和非致病性骨折。

vi。探索患者报告的症状不良事件（AE），以便每个治疗组的耐受性。

vii。检查radium-223二氯化生物分布，并在每个骨转移性病变以及体内其他地方吸收剂量，包括使用剂量测定法的临界器官。

探索性目标：

I.在恶性和正常组织上进行分子分析测定，包括但不限于整个外显子组测序（WES）和Messenger核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ），以：

ia。在任何可以分配治疗的基因组改变之外，确定潜在的预测性和预后生物标志物以及IB。使用基因组脱氧核糖核酸（DNA）和基于RNA的评估平台鉴定抗性机制。

ii。为了贡献从识别的生物测量到基因组数据共享（GDC）的遗传分析数据，这是一个注释良好的癌症分子和临床数据存储库，以进行当前和未来的研究；标本将用关键的临床数据注释，包括介绍，诊断，分期，摘要治疗以及如果可能的话。

iii。在全国儿童医院的实验疗法临床试验网络（ETCTN）生物验证中，来自患者的银行血浆和外周免疫细胞评估反应的预测生物标志物。

iv。为了将总碱性磷酸酶，骨特异性碱性磷酸酶和血清骨钙素的水平变化与RPFS和OS的变化。

大纲：这是一项peposertib的I期，剂量降低研究，然后是II期研究。患者被随机分为3臂中的1个。

ARM A：在1分钟内，患者在1分钟内静脉注射（IV）接受镭223次。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每28天，最多6个周期。

ARM B：患者在第3-26天，患者每天（QD）或每天两次（QD）或每天两次（QD）或两次（BID），患者接受了ARM A和Peposertib（PO）的radium-223。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行6个周期。

ARM C：患者在ARM A和Peposertib PO QD或BID中接受镭223二氯化IV或手臂B中的BID。患者在2-6的周期的第1和15天内也会在60分钟内接受AVELUMAB IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行6个周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每3个月每3个月进行2年。

• cast割的前列腺癌
• 淋巴结中的转移性恶性肿瘤
• 转移性前列腺癌
• IV期前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVA前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVB前列腺癌AJCC V8

• 药物：avelumab
  给定iv
  其他名称：

  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯基烯基）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484a
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪替伯
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 辐射：RARA RA 223二氯化
  给定iv
  其他名称：

  • α
  • 海湾88-8223
  • Bay88-8223
  • 辐射223二氯化
  • RA-RA-223二氯化物
  • radium-223二氯化物
  • Xofigo

• 主动比较器：A臂A（radium-223二氯化）
  患者在1分钟内接受辐射-223二氯化IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每28天进行6个周期。
  干预措施：

  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
  • 辐射：RARA RA 223二氯化
• 主动比较器：臂B（radium-223二氯化，尼迪塞伯）
  患者在第3-26天就接受了ARM A和Peposertib PO或竞标的radium-223二氯化。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行6个周期。
  干预措施：

  • 药物：peposertib
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
  • 辐射：RARA RA 223二氯化
• 实验：ARM C（radium-223 Dichloride，Nedisertib，avelumab）
  患者在ARM A和Peposertib PO QD或BID中接受辐射-223二氯化IV，如ARMB。患者在2-6周期的第1天和第15天内还会在60分钟内接受AVELUMAB IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行6个周期。
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：peposertib
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
  • 辐射：RARA RA 223二氯化

纳入标准：

• 阶段1：东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1（karnofsky> = 70％）
• 阶段2：ECOG性能状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 除非患者通过手术进行了果疗切除术，否则预计该患者将接受抗二氧化碳疗法（ADT）进行“医疗cast割”。在整个研究过程中，需要维护ADT。应检查睾丸激素水平，并始终保持低于50 ng/dl，类似于双侧果切除术
• 渐进cast割的前列腺癌，由99mTC骨闪烁显像鉴定出两个或多个骨骼转移。允许使用一个或多个淋巴结转移，但不能强制性。每个单独的淋巴结转移必须在最长的尺寸中测量小于3 cm。不允许可见的内脏器官转移。在任何时间点必须在组织学上确认对前列腺癌的诊断
• 1 ng/ml或更高的基线前列腺特异性抗原（PSA）水平，有逐渐增加PSA值的证据（与先前的参考值相比，连续增加了两次增加）
• 至少有以下一个之后的进展：阿比罗酮，恩扎拉酰胺，阿apalutamide，darolutamide或紫杉烷化疗（多西他赛，cabazitaxel）。没有最大数量的先前疗法
• 预期寿命> = 6个月
• 白蛋白> 2.5 mg/dl
• 血红蛋白> 9 mg/dl
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <<1.5 x正常的机构上限（ULN）（吉尔伯特氏病患者<3 mg/dl除外）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 环氧乙酰乙酰氨基激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸糖[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 肌酐= <1.5 x机构Uln或
• 肾小球滤过率（GFR）> = 40 ml/min/1.73 m^2
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的有效抗逆转录病毒疗法的患者（该方案禁止使用药物[例如药物 - 药物相互作用]）在6个月内无法检测到的病毒载量是有效的
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示该方案[EG药物 - 药物相互作用]，HBV病毒载量必须在抑制疗法上是无法检测到的（没有药物））
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果无法检测到的HCV病毒载量（没有该方案禁止的药物），则应有资格
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高
• 允许使用生理皮质类固醇
• 允许同时使用双膦酸盐（强制使用骨骼健康药物 - denosumab [首选]或双膦酸盐）
• radium-223二氯化物，M3814和AVELUMAB对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。在研究期间，在研究期间，在研究期间，在研究期间，以及在radium-223二氯类雷神223完成后的6个月之前，接受过该方案的男性也必须同意使用足够的避孕药。
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
• 患者必须能够口服药物治疗
• 如果通过临床检查和脑成像（磁共振成像[MRI]或计算的层析成像确定），则允许患有无症状，治疗的脑转移患者至少在中枢神经系统（CNS）导向治疗后至少有进展的迹象，允许进行无症状的脑转移患者（CNS）。 [CT]扫描）在筛查期间

排除标准：

• 由于基本的自身免疫性条件，主动自身免疫性状况或慢性免疫抑制的患者
• 在进行研究之前4周内接受化学疗法或放疗的患者
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 先前用放射性核素（例如锶，sam，rhenium，radium）治疗
• 接受任何其他研究代理的患者
• 以前半体体外部辐射的患者
• 患有放射性同位素的全身放疗的患者
• 具有迫在眉睫/已建立的脊髓压缩的患者，重量轴承骨骼或具有软组织成分的骨骼病变的病理骨折
• 具有过敏反应史的患者归因于radium-223二氯化，M3814或AVELUMAB的化学或生物学组成的化合物
• 在研究治疗之前，无法停止有效抑制剂，诱导剂或CYP2C19的敏感底物的药物或物质是不合格的。 CYP3A4/5或CYP2C19的强抑制剂的药物或物质必须在第一次M3814剂量之前至少1周停止。 CYP3A4/5或CYP2C19的强诱导剂必须在首次剂量之前至少停止。由CYP3A代谢具有狭窄的治疗指数的药物必须在第一次M3814剂量之前至少停止1天。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药物，或者如果患者正在考虑一种新的药物，则草药产品。 AVELUMAB的主要消除机制是蛋白水解降解，因此相对于Avelumab没有禁忌的药物。 radium-223二氯化物不应与阿比罗酮加泼尼松/泼尼松龙同时给予
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 患者不得有需要全身治疗的主动感染

• 患者不得使用免疫抑制药物= <7天的注册，但以下除外：

  • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇= <10 mg/天的泼尼松或同等学历
  • 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）
• 无法停止伴随H2阻滞剂或质子泵抑制剂（PPI）的患者。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以停止使用此类药物。这些必须在研究治疗前5天停止> = = =。患者不需要停止碳酸钙
• 接受Sorivudine或任何化学相关的类似物（例如Brivudine）的患者被排除在外
• 有已知史或目前骨坏死的患者