• 不良事件的发生率[时间范围：最多5年]
  将使用不良事件的常见术语标准确定5.0版。不良事件将汇总并使用卡方或Fisher精确测试进行比较。
• SSE-FS [时间范围：从随机到SSE的日期或由于任何原因而导致的死亡日期，以最高为准，最多可评估5年]
  将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。
• 无进展生存期[时间范围：从随机到射线照相进展或由于任何原因而导致的死亡时间，以最高5年的评估，以最高为准]
  放射学进程将通过实体瘤（RECIST）1.1的响应评估标准来定义。将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。
• 总生存期[时间范围：从随机分组到由于任何原因而导致的死亡日期，评估长达5年]
  将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。活着的患者将在最后的随访日期进行审查。
• 是第一次SSE [时间范围：从随机分组到首次SSE或由于任何原因而导致死亡的日期，最多可评估5年]
  将在每种治疗中确定。将计算出第一个SSE-FS的中位数估计。
• 总回应率（ORR）[时间范围：最多5年]
  将由Recist版本1.1定义。通过治疗组，将以两侧90％CI总结实现ORR的患者的数量和比例；武器之间的比较将使用卡方或Fisher的精确测试适当地进行。

• 不良事件的发生率[时间范围：最多5年]
  将使用不良事件的常见术语标准确定5.0版。不良事件将汇总并使用卡方或Fisher精确测试进行比较。
• SSE-FS [时间范围：从随机到SSE的日期或由于任何原因而导致的死亡日期，以最高为准，最多可评估5年]
  将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。
• 无进展生存期[时间范围：从随机到射线照相进展或由于任何原因而导致的死亡时间，以最高5年的评估，以最高为准]
  放射学进程将通过实体瘤（RECIST）1.1的响应评估标准来定义。将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。
• 总生存期[时间范围：从随机分组到由于任何原因而导致的死亡日期，评估长达5年]
  将使用Kaplan Meier方法估算。将使用对数秩检验进行臂之间或预定组之间的比较。
• 是时候第一次SSE [时间范围：从随机分组到由于任何原因而导致的死亡日期，最多可评估5年]
  将在每种治疗中确定。将计算出第一个SSE-FS的中位数估计。
• 总回应率（ORR）[时间范围：最多5年]
  将由Recist版本1.1定义。通过治疗组，将以两侧90％CI总结实现ORR的患者的数量和比例；武器之间的比较将使用卡方或Fisher的精确测试适当地进行。

主要目标：

I.评估有症状的骨骼事件（SSE） - 与Cabozantinib S-麦芽酸（Cabozantinib） + RA RA 223二氯化剂（radium-223二氯化）相比，用Cabozantinib S-麦芽酸S-麦芽酸S-甲酸盐（Cabozantinib）治疗的转移性肾细胞癌（MRCC）患者的无生存率与Cabozantinib相比。

次要目标：

I.与单独使用Cabozantinib相比，在接受Cabozantinib + -223二氯化治疗的患者中，公共术语标准（CTCAE）5.0的公共术语标准（CTCAE）5.0的安全性，毒性和耐受性。

ii。评估预定义亚组中每个治疗臂的无SSE存活。 iii。评估每个治疗组中的无进展生存期（PFS）。 iv。评估每个治疗组中的总生存期（OS）。 V.评估第一次SSE的时间（定义为放射疗法以减轻骨骼症状，新的症状性病理性椎骨或非椎骨骨折，脊髓压缩或与症状性肿瘤相关的矫形器外科手术干预）在每个治疗臂中）。

vi。通过实体瘤（RECIST）1.1的响应评估标准评估客观响应率。

探索性生活质量目标：

I.要比较患者报告的疼痛，如随机分配给Cabozantinib与Cabozantinib + Cabozantinib + radium-223二氯化物的患者之间的短暂疼痛清单问卷（BPI）评估。

ii。为了比较患者报告的疼痛，如在其他时间点，随机分配至Cabozantinib + Cabozantinib + Cabozantinib + radium-223的患者之间的BPI评估。

iii。为了比较总体健康相关的生活质量，如患者报告的结果测量信息系统（PROMIS）全球健康10的患者与随机与Cabozantinib与Cabozantinib + Cabozantinib + radium-223 Dichloride评估。

iv。为了比较质量调整后的生存期（通过欧洲生活质量评估的总生存X实用性评分五维级量表[EQ5D-5L]）在随机与Cabozantinib + Cabozantinib + radium-223 Dichloride之间。

相关目标：

I.评估手臂之间以下骨转换标记的变化：

ia。骨形成标记：P1NP，BSAP。 IB。骨吸收标记：CTX，NTX。 ii。为了将骨转换标记的变化与无SSE生存相关。 iii。评估Cabozantinib的免疫调节特性，无论有或没有辐射radium-223二氯化物，在基线，治疗期间和进展时。

iv。通过评估组织，循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）（CFDNA），通过评估组织，循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤肿瘤（CFDNA）来鉴定对Cabozantinib和radium-223二氯化的反应的预后和预测基因组生物标志物。

V.根据MD Anderson反应标准和无SSE生存率（FS）评估骨反应之间的关联。

vi。与单独使用Cabozantinib相比，总碱性磷酸酶和骨特异性磷酸酶的水平与对Cabozantinib + radium-223二氯化的总体反应相比，与单独的Cabozantinib相比，总碱性磷酸酶的水平变化。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM A：患者在1-6周期的第1天内1分钟内静脉注射二氯化物223二氯化物，每天在每个周期的1-28天每天1分钟（PO）口服Cabozantinib S-麦芽酸S-麦芽酸S-malete（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

ARM B：患者在第1-28天接受Cabozantinib S-脂肪PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，每6个月随访患者在研究注册后最多5年。

• 晚期肾细胞癌
• 铬虫肾细胞癌
• 透明细胞肾细胞癌
• 收集管道癌
• 肾脏髓瘤
• 骨骼中的转移性恶性肿瘤
• 乳头状肾细胞癌
• IV期肾细胞癌AJCC V8
• 未分类的肾细胞癌

• 药物：cabozantinib s-maleate
  给定po
  其他名称：

  • BMS-907351
  • Cabometyx
  • Cometriq
  • XL-184
  • XL184
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 辐射：RARA RA 223二氯化
  给定iv
  其他名称：

  • α
  • 海湾88-8223
  • Bay88-8223
  • 辐射223二氯化
  • RA-RA-223二氯化物
  • radium-223二氯化物
  • Xofigo

• 实验：A臂A（RARA RA 223二氯化，Cabozantinib s-maLate）
  患者在1-6周期的第1天后在1分钟内接受辐射RA 223二氯化IV，并在每个周期的第1-28天接受Cabozantinib s-MaLate PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：cabozantinib s-maleate
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
  • 辐射：RARA RA 223二氯化
• 主动比较器：A臂B（Cabozantinib s-maleate）
  患者在第1-28天接受Cabozantinib s maLate PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：cabozantinib s-maleate
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理

纳入标准：

• 肾细胞癌（RCC）的组织学或细胞学诊断。 RCC的所有亚型均符合条件，包括但不限于透明细胞，乳头状，发散性，易位，收集管道癌，髓质癌和未分类的类别。非清晰细胞患者的入学率将限制为样本量总数的20％（约42名患者）。一旦实现了这个目标，将停止未清晰的细胞患者的应计（提前2周发出通知）。允许肉瘤和横纹肌分化

• 至少存在2个未用先前辐射处理的转移性骨病变

  • 可以通过计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI），TC-99M骨扫描或正电子发射断层扫描（PET）（Fludeoxyglucose F-18 [FDG]或氟化钠[NAF]）成像来检测骨转移的存在。 。允许患有不可衡量的骨疾病的患者。只要患者至少有2个未用辐射治疗的转移性骨病变，患者可能已经接受了骨转移或其他外部辐射的辐射疗法> = = = = = = = = 14天。只要有至少两个未处理的骨转移，允许内脏转移的患者
• 不超过2种的全身治疗线，包括但不限于抗血管生成疗法，检查点抑制剂，雷帕霉素（MTOR）抑制剂的哺乳动物靶标，临床试验化合物或基于细胞因子的疗法。先前的放射治疗不算作先前的全身疗法
• 没有先前使用Cabozantinb治疗
• 未在2周内或5个半衰期（以较短的为准）（包括研究或接受任何抗癌疗法）（包括研究疗法，单克隆抗体，细胞因子治疗）来内使用任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）或5个半衰期（以较短为准）治疗（以较短为准）注册后的3周内
• 没有事先的半体体外部放射治疗
• 没有先前用radium-223二氯化或全身放射治疗的治疗
• 在随机分组的6周内没有进行重大手术。诸如胸腔穿刺术，可肠术，经皮活检，MOH或其他局部皮肤外科手术，Lasik眼科手术等程序不被视为主要手术。肾切除术的患者可以在手术后> = 3周进行注册，但前提是没有伤口治疗并发症。具有临床相关的持续并发症的受试者不合格
• 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或= <1级CTCAE版本5.0，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持治疗方面稳定

• 在本研究中要求使用靶向靶向疗法，包括双膦酸盐或denosumab，除了由治疗研究者确定的禁忌症患者，包括：

  • 低钙血症
  • 低磷酸血症
  • 肾脏损伤包括使用Cockcroft-Gault方程或急性肾功能不全的肾小球过滤率（GFR）<35 mL/min

  • 对药物制剂的高敏性

    • 根据研究人员的牙齿条件或牙齿干预的需求，会增加颌骨骨坏死的风险（ONJ）。
    • 使用破骨细胞靶向治疗或反对使用的理由需要记录在电子案例报告表（ECRF）中。此外，需要在ECRF中适当记录暂停靶向疗法的暂时性治疗的原因

• 没有怀孕，也不是护理，因为这项研究涉及一种研究剂，其遗传毒性，诱变和致畸作用对发育中的胎儿和新生儿尚不清楚。

  • 因此，对于仅有生育潜力的妇女，需要进行尿液妊娠测试= <<<28天。生育潜力的女性是一个性成熟的女性：1）没有子宫切除术或双侧卵形切除术；或2）至少连续12个月内至少没有自然的绝经后（即连续12个月的任何时间都有月经）
• Karnofsky性能状态> = 60％
• 有症状的骨痛定义为定期使用镇痛药与癌症相关的骨痛（> = 1级；世界卫生组织（世界卫生组织）[谁是癌症疼痛的梯子），或者先前定义为需要辐射的骨痛，是病理骨折的骨痛与骨转移相关，与骨转移有关的症状性脊髓压缩，继发于有症状的骨转移的骨手术或骨转移骨转移的X线摄影进展，这是由于骨转移存在于放射线学成像中的存在所定义的
• 除非接受放射疗法，放射外科手术或手术的充分治疗，否则在注册前至少4周，除非经过足够的放疗，放射外科手术或手术进行充分治疗，否则没有脑转移或颅性硬膜外疾病。治疗的脑转移定义为对类固醇的持续需求，并且在注册前至少4周后没有进展或出血的证据，如MRI或CT成像所记录的，或临床研究者认为稳定
• 没有基于临床症状和/或成像的迫在眉睫或已建立的脊髓压缩。在未经治疗或已建立的脊髓压缩的患者中，应在注册前至少2周完成使用标准的护理治疗
• 没有基于临床症状和/或成像的迫在眉睫或即将发生的病理骨折。在未经治疗或即将发生的病理骨折的患者中，按照临床表明的护理治疗应至少在注册前2周完成

• 没有明显的，不受控制的际或最近疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：症状充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐；不受控制的高血压被定义为持续的血压> 150 mm Hg收缩压或> 100 mm Hg舒张压，尽管具有最佳的降压治疗；在随机分组前的6个月内，中风（包括短暂性缺血发作），心肌梗塞或其他缺血事件；在随机化前1个月内，血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成，肺栓塞）；筛选Fridericia的校正公式（QTCF）= <500毫秒
  • 胃肠道疾病：与长孔或瘘管形成高风险相关的疾病：活动性炎症性肠道疾病，活跃的憩室炎，活跃的胆囊炎，主动症状性胆管炎或活性阑尾炎，主动急性胰腺炎或活跃的急性胰腺炎或活性出口阻塞；腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在随机前3个月内。注意：必须在随机化之前确认腹腔内脓肿的完全愈合
  • 在随机分组前的3个月内，没有临床上显着的血尿，血液或血液或其他明显出血的病史（例如，肺出血）
  • 没有入侵主要肺血管的病变

  • 没有其他具有临床意义的疾病：

    • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的有效抗逆转录病毒疗法的患者（该方案禁止使用药物[例如药物 - 药物相互作用]）在6个月内无法检测到的病毒载量是有效的
    • 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示该方案[EG药物 - 药物相互作用]，HBV病毒载量必须在抑制疗法上是无法检测到的（没有药物））
    • 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果无法检测到的HCV病毒载量（没有该方案禁止的药物），则应有资格
    • 没有严重的非愈合伤口或溃疡
    • 没有吸收不良综合征
    • 无补偿/症状性甲状腺功能减退症
    • 没有中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）
    • 没有血液透析或腹膜透析的要求
    • 没有实体器官移植的史
• 没有使用强CYP3A4诱导剂或抑制剂的慢性伴随治疗。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。在注册前的12天内可能没有在注册前7天内在注册前12天内接受强大的CYP3A4诱导剂或强有力的CYP3A4抑制剂

• 与香豆素剂（例如华法林），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如，直接因子抑制剂）（例如，dabigatran）（例如，dabigatran）（例如，直接凝血酶抑制剂（例如），没有抗凝剂（例如，dabigatran）（例如，dabigatran）（例如，直接凝血酶）。允许的抗凝剂包括：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  • 在没有已知的脑转移的受试者中，具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量的LMWH或抗凝治疗剂量，这些受试者没有已知的脑转移，这些受试者至少在抗凝剂稳定剂量的抗凝剂上至少1周，而在没有临床上有明显的出血性并发症的情况下，至少在第一次剂量抗凝治疗方案或肿瘤。
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500/mm^3
• 血小板计数> = 100,000/mm^3
• 血红蛋白> = 10 g/dl（允许输血）
• 计算（计算）肌酐清除> = = 30 ml/min使用Cockcroft-Gault方程
• 胆红素的总胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限，吉尔伯茨病= <3.0 x ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3.0 x ULN
• 尿液蛋白与肌酐（UPC）比= <1 mg/mg或24小时尿蛋白<1g