• 最大耐受剂量和建议的2阶段剂量的peposertib（M3814）与次级辐射和AVELUMAB（I阶段）结合使用（I阶段）[时间范围：最多28天]
  将由限制剂量毒性的发生确定，该毒性被定义为延迟治疗超过7天或任何4-5级4-5级不良事件的3级不良事件的发生。
• 客观响应率（ORR）（第2阶段）[时间范围：最多12个月]
  定义为通过实体瘤的反应评估标准（Recist 1.1），定义为非辐照病变中的最佳总体反应（竞争反应[CR]和部分反应[PR] [SD]或进行性疾病[SD]或进行性疾病[PD]）。

• 最大耐受剂量和建议的2期Nedisertib剂量（M3814）与次级辐射和AVELUMAB（I阶段）结合使用（I阶段）[时间范围：最多28天]
  将由限制剂量毒性的发生确定，该毒性被定义为延迟治疗超过7天或任何4-5级4-5级不良事件的3级不良事件的发生。
• 客观响应率（ORR）（第2阶段）[时间范围：最多12个月]
  定义为通过实体瘤的反应评估标准（Recist 1.1），定义为非辐照病变中的最佳总体反应（竞争反应[CR]和部分反应[PR] [SD]或进行性疾病[SD]或进行性疾病[PD]）。

• AVELUMAB的药代动力学（第1阶段）[时间范围：第7天：predose，0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时；第21天：Predose，0.5、1、1.5、2、3、4、6和8小时]
  将使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）确定血浆AVELUMAB的浓度。
• M3814的药代动力学（第1阶段）[时间范围：第21天：predose]
  将使用液相色谱 - 质谱法（LC-MS）/MS确定血浆M3814的浓度。
• 疾病控制率（DCR）（第2阶段）[时间范围：最多12个月]
  定义为在不抑制Recist 1.1标准的非室内获得CR，PR或SD的患者的比例。 Kaplan-Meier估计值将进行分析。
• 无进展生存期（PFS）（第2阶段）[时间范围：从随机分组到疾病进展或死亡，评估长达12个月]
  Kaplan-Meier估计值将进行分析。
• PFS以外的辐照场（第2阶段）[时间范围：从随机分组到辐射田或死亡之外的疾病进展，评估长达12个月]
  Kaplan-Meier估计值将进行分析。
• 总生存期（OS）（第2阶段）[时间范围：从随机分组到任何原因的死亡，最多可评估12个月]
  Kaplan-Meier估计值将进行分析。
• 不良事件的发生率（第2阶段）[时间范围：最多12个月]
  由不良事件（CTCAE）版本（v）5.0的常见术语标准定义。
• M3814和AVELUMAB的药代动力学（槽水平）（2阶段）[时间范围：M3814和AVELUMAB：第21天（Predose）]
  与药效学（例如毒性）相关。将比较有和没有毒性的患者之间的谷值，如果有必要进行非参数测试，则比较/或反应。
• 脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复的缺陷[时间范围：最多12个月]
  由伽马H2AX磷酸化（P）NBS1多重免疫荧光测定法（IFA）评估。基线DNA修复缺陷的关联（按目前或不存在），将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 对治疗的差异反应（第2阶段）[时间范围：最多12个月]
  由伽马H2AX PNBS1多重IFA评估。基线DNA修复缺陷的关联（按目前或不存在），将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。

• 肿瘤突变负担[时间范围：基线]
  通过整个外显子组测序（WES）评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤突变负担[时间范围：基线]
  通过核糖核酸测序（RNASEQ）评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤模式[时间范围：基线]
  由WES评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤模式[时间范围：基线]
  由RNASEQ评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• Neoantigen负担[时间范围：最多12个月]
  由WES评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。新抗原负担的关联，得分为高或低，将使用Fisher的精确测试评估对治疗的反应率。
• Neoantigen负担[时间范围：最多12个月]
  由RNASEQ评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。新抗原负担的关联，得分为高或低，将使用Fisher的精确测试评估对治疗的反应率。
• DNA损伤维修缺陷[时间范围：基线长达12个月]
  由WES评估。免疫反应基因表达式将在治疗前后测量，并在适当的情况下使用配对的t检验或Wilcoxon签名的等级测试进行比较。
• 对治疗的差异反应[时间范围：基线长达12个月]
  由WES评估。免疫反应基因表达式将在治疗前后测量，并在适当的情况下使用配对的t检验或Wilcoxon签名的等级测试进行比较。
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）定量和表征[时间范围：最多12个月]
  通过肿瘤和宿主中的多路复用离子束成像（MIBI）评估。
• 循环T淋巴细胞定量和表征[时间范围：最多12个月]
  通过肿瘤和宿主中的质量细胞仪（CytoF）评估。
• T细胞受体（TCR）克隆性[时间范围：最多12个月]
  通过TCR测序在肿瘤和宿主中进行评估。

• 肿瘤突变负担[时间范围：基线]
  通过整个外显子组测序（WES）评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤突变负担[时间范围：基线]
  通过核糖核酸测序（RNASEQ）评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤模式[时间范围：基线]
  由WES评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• 肿瘤模式[时间范围：基线]
  由RNASEQ评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。肿瘤突变的关联得分为高或低，将使用Fisher的精确检验评估对治疗的反应率。
• Neoantigen负担[时间范围：最多12个月]
  由WES评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。新抗原负担的关联，得分为高或低，将使用Fisher的精确测试评估对治疗的反应率。
• Neoantigen负担[时间范围：最多12个月]
  由RNASEQ评估。相关性将使用描述性统计数据进行总结。新抗原负担的关联，得分为高或低，将使用Fisher的精确测试评估对治疗的反应率。
• DNA损伤维修缺陷[时间范围：基线长达12个月]
  由WES评估。免疫反应基因表达式将在治疗前后测量，并在适当的情况下使用配对的t检验或Wilcoxon签名的等级测试进行比较。
• 对治疗的差异反应[时间范围：基线长达12个月]
  由WES评估。免疫反应基因表达式将在治疗前后测量，并在适当的情况下使用配对的t检验或Wilcoxon签名的等级测试进行比较。
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）定量和表征[时间范围：最多12个月]
  通过肿瘤和宿主中的多路复用离子束成像（MIBI）评估。
• 循环T淋巴细胞定量和表征[时间范围：最多12个月]
  通过肿瘤和宿主中的质量细胞仪（CytoF）评估。
• T细胞受体（TCR）克隆性[时间范围：最多12个月]
  通过TCR测序在肿瘤和宿主中进行评估。

主要目标：

I.确定peposertib（M3814）的安全性和耐受性和建议的2剂量（RP2D）与晚期/转移性实体瘤患者中的辐射辐射和AVELUMAB结合使用。 （I阶段）II。为了确定低分化辐射，M3814和AVELUMAB的疗效，与非辐照病变中的晚期/转移性肝瘤肿瘤患者相比，低分化辐射和AVELUMAB在晚期/转移性肝瘤肿瘤患者中的疗效。 （第二阶段）

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 （I阶段）II。为了表征M3814与AVELUMAB结合的药代动力学（PK）谱。 （I阶段）III。通过测量疾病控制速率（DCR），反应持续时间（DOR），进展自由存活（PFS），PFS，PFS，确定低分辐射，M3814和AVELUMAB组合的疗效和安全性，与AVELUMAB的功效和安全性相比晚期/转移性肝胆肿瘤患者的辐照场和总生存期（OS）。 （II阶段）IV。确定基线脱氧核糖核酸（DNA）修复缺陷是否固有的某些胆管癌固有的缺陷与没有通过Gamma H2AX磷酸化（P）NBS1 NBS1多重免疫荧光（IFA）测定的胆管旁核酸（IFA）相关。 （II阶段）V。表征M3814和AVELUMAB的药代动力学（PK）轮廓。 （第二阶段）

探索性目标：

I.在恶性组织和正常组织上进行分子分析测定，包括但不限于整个外显子组测序（WES），核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ）（RNASEQ），质量细胞仪（CYTOF），多路复用离子束成像（MIBI）和T细胞受体测序的目的：

ia。确定基线肿瘤突变负担和模式以及新抗原负担与反应相关。

IB。确定联合疗法是否会导致与反应相关的肿瘤和宿主中免疫景观的变化。

我知道了。确定在某些胆管癌中的脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复中的基线缺陷是否与反应增加相关。

大纲：这是一项第一阶段的peposertib剂量降低研究，然后进行了II期研究。

第一阶段：

患有晚期/转移性恶性实体瘤的患者在-17至-7天每隔一天（QOD）进行5个次级放射治疗（RT）。患者还会在第1-28天两次口服peposertib（PO），在第1天和第15天，在60分钟内静脉内（IV）接受静脉静脉静脉曲张（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

第二阶段：患者晚期/转移性胆管癌/胆囊癌被随机分为2个臂中的1个。

ARM A：患者在-17至-7天接受5个级别的RT QOD分数。患者在第1天和第15天内还会在60分钟内接受AVELUMAB IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

ARM B：患者在-17至-7天接受5个降量的RT QOD分数。患者还会在第1-28天接受peposertib po bid，在第1天和第15天内60分钟内AVELUMAB IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，在30天，每6个月内每6个月进行随访患者，然后每年一次。

• 局部晚期胆管癌
• 本地高级胆囊癌
• 局部晚期恶性固体肿瘤
• 转移性胆管癌
• 转移性胆囊癌
• 转移性恶性固体肿瘤
• 难治性胆管癌
• 难治性胆囊癌
• 难治性恶性固体肿瘤
• 第三阶段胆囊癌AJCC V8
• 第三阶段肺门胆管癌AJCC V8
• 第三阶段肝内胆管癌AJCC V8
• 第三阶段胆囊癌AJCC V8
• 第三阶段肺门胆管癌AJCC V8
• 第三阶段肝内胆管癌AJCC V8
• IIIB期胆囊癌AJCC V8
• IIIB阶段Hilar胆管癌AJCC V8
• IIIB期肝内胆管癌AJCC V8
• IIIC Hilar胆管癌AJCC V8
• IV期胆囊癌AJCC V8
• 第四阶段hilar胆管癌AJCC V8
• 第四阶段肝内胆管癌AJCC V8
• 阶段IVA胆囊癌AJCC V8
• 阶段IVA Hilar胆管癌AJCC V8
• 阶段IVB胆囊癌AJCC V8
• 阶段IVB Hilar胆管癌AJCC V8
• 无法切除的胆管癌
• 无法切除的胆囊癌
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 药物：avelumab
  给定iv
  其他名称：

  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
• 辐射：低分辐射疗法
  经过降压RT
  其他名称：

  • 降低放射疗法
  • 降压
  • 辐射，低分
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯基烯基）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484a
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪替伯

• 主动比较器：A臂A（降压RT，AVELUMAB）
  患者在-17至-7天接受5个级分级RT QOD。患者在第1天和第15天内还会在60分钟内接受AVELUMAB IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 辐射：低分辐射疗法
• 实验：ARM B（次级RT，Peposertib，Avelumab）
  患者在-17至-7天接受5个级分级RT QOD。患者还会在第1-28天接受peposertib po bid，在第1天和第15天内60分钟内AVELUMAB IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 辐射：低分辐射疗法
  • 药物：peposertib

纳入标准：

• 阶段1：患者必须具有组织学确认的转移性或局部晚期不可切除的实体瘤，该肿瘤在可用的护理疗法或不存在可接受的护理疗法的情况下或之后进行了，或者患者降低了护理疗法的标准（每种）拒绝护理疗法的患者将记录在病例报告表中）
• 第2阶段：患者必须具有组织学确认的转移性或局部晚期不可切除的胆管癌/胆囊癌，该癌在至少1个先前的护理疗法上进行了进展，或者不存在可接受的护理标准，或者患者降低了护理标准的标准标准治疗（每位拒绝护理疗法标准的患者将记录在病例报告表中）
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 至少有1个指数病变的患者对其进行辐射治疗的照射（包括但不限于疼痛和/或症状控制，预防疾病相关并发症以及器官功能的保存）。肺部和肝脏病变是首选，尽管在与试验主要研究者（PI）讨论后可以考虑替代病变。如果至少1个病变将接受50 Gy的研究治疗，则可以考虑多达2个病变以进行辐射。
• 具有至少1个反应评估标准（恢复）可测量病变的患者（未辐照）（定义为在至少一个维度上准确测量的病变，并记录最长直径的非鼻病变，而最短的直径和最短的直径为最短的直径为淋巴结病变）。可测量的定义为实体瘤的最长直径至少10 mm，淋巴结的最短直径至少15 mm
• 患者必须愿意在基线时进行新鲜活检（而不是使用档案组织），如果在研究入学前获得基线组织> 12个月，并且/或它们被随机分配到伽马H2AX PNBS1多路复用IFA分析中
• 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,500/mcl
• 血小板计数> = 100,000/mcl
• 血红蛋白> = 9.0 g/dl

• 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）或计算出的血清肌酐清除率（肾小球滤过率[GFR]可以代替肌酐或肌酐清除率）> = 60 ml/min的肌酐水平> 1.5 x的参与者机构Uln

  • 使用标准Cockcroft-Gault公式计算血清肌酐清除率

• 血清总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln，用于胆红素的参与者> 1.5 x ULN

  • 患有血清胆红素水平的已知吉尔伯特病的患者= <3 x ULN有资格
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸氨基酮[sgpt]）= <2.5 x ULN或用于Hepatobil tamors/= <5.5.5 x ULN
• 白蛋白> = 2.8 g/l

• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）或激活的部分血栓形成时间（APTT）= <1.5 x ULN

  • 这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应进行稳定剂量
• 参与者必须具有吞咽和保留口服药物的能力，并且没有任何临床上明显的胃肠道异常，可能会改变吸收
• 育种潜力的女性患者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 M3814和AVELUMAB对发育中的人胎儿的影响尚不清楚，并且有可能产生致畸或流媒体效应。因此，具有育儿潜力的男女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法的避孕方法；禁欲），在研究入学期间，在研究治疗期间以及M3814和M3814和M3814和AVELUMAB管理。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。因为在接受M3814和Avelumab的母亲治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受M3814和Avelumab治疗
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有密切照顾者或合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合条件

排除标准：

• 在首次计划剂量的研究疗法后的21天内（在姑息放射线14天内），患有化学疗法，确定放疗，生物癌症治疗或研究剂/装置的患者。以前可以重新辐照辐照病变，只要辐照病变的疾病进展，并且可以安全地施用规定的辐射剂量
• 由于先前的抗癌治疗而没有从不良事件中恢复过的患者（即，残留毒性>不良事件的常见术语标准[CTCAE] 1级），除非脱发
• 接受过免疫疗法的患者

• 患有未经治疗/未经控制的中枢神经系统（CNS）/瘦脑脑疾病的患者。如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不可能达到以下标准，则无症状，治疗的中枢神经系统疾病患者符合条件：

  • CNS定向治疗完成后，临床稳定性的放射学证明，没有证据表明CNS定向治疗的完成与放射治疗的筛查射线照相研究> = 4周，从放射治疗完成> = 4周后> = = = 2周后> = 2周。
  • 在随机分组前28天内没有立体定向辐射或全脑辐射

• 患有活跃自身免疫性疾病的患者需要全身性皮质类固醇高于每天10毫克泼尼松的患者，包括但不限于：全身性红斑红斑炎，类风湿关节炎，炎症肠病，结肠炎，结肠炎，与抗抑制剂，韦根氏菌群的血管性隆布相关麻痹，吉兰 - 巴里综合征，多发性硬化症，自身免疫性甲状腺疾病，血管炎或肾小球肾炎，但以下例外：

  • 具有自身免疫性甲状腺功能减退症患者在稳定剂量的甲状腺替代激素上是符合条件的
  • 稳定胰岛素方案上有1型糖尿病的受控患者符合条件
  • 湿疹，牛皮癣，黑底纪录的患者只需要低效力局部局部固醇（例如，氢化可的松2.5％，氢化可替康斯酮，0.1％，碳酸氢酸氢化氢盐，碳纤维素酮0.01％，desonide 0.05％，高丙酮二酸倍态二倍速度含量0.05％5％

• 接受全身免疫抑制药物治疗的患者（包括但不限于泼尼松，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，甲甲酰胺，硫被胺和抗肿瘤坏死因子[TNF剂）在6周内必须在开始之前开始使用M3814和A vellimumab，第七天，除了：

  • 患有全身性皮质类固醇的活性自身免疫性疾病的患者小于每天10毫克泼尼松的患者
  • 接受过急性，低剂量，全身免疫抑制剂药物的患者（例如，一次性地塞米松剂量的恶心）
  • 使用原位性低血压和肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入的皮质类固醇和矿体皮质激素（例如氟多皮托酮）
• 经过先前固体器官或骨髓移植的患者，但在移植排斥反应的情况下，患有先前肾脏移植的患者可以使用透析
• 不受控制的间流疾病的患者（例如，包括但不限于不受控制的高血压[HTN] [收缩压（BP）> 150，舒张期BP> 100]，有症状的充血性心力衰竭[CHF]，不稳定的心绞痛，心绞痛，胸肌，缺血性心肌梗死[[[ MI]在6个月内，心律不齐，最近的短暂性缺血发作[TIA或脑血管事故（CVA）]在6个月内
• 入学前4周内患有严重活跃感染的患者（例如需要住院和/或静脉内[IV]抗生素），入学前2周内感染的体征/症状，或目前接受口腔或IV抗生素治疗感染。接受预防性抗生素的患者符合条件
• 患有已知慢性肝炎病毒（HBV）感染的患者在抑制治疗时必须患有无法检测到的病毒载量。患有已知慢性丙型肝炎（HCV）感染的患者必须接受治疗和治愈。目前正在治疗治疗的患者如果无法检测到的HCV病毒载荷，则符合条件

• 只要研究，允许患有已知人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者：

  • 高度活跃的抗逆转录病毒疗法（HAART）的稳定方案
  • 不需要并发抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4计数高于250个单元/mcl
  • 基于标准聚合酶链反应（PCR）测试的无法检测到的HIV病毒负荷
• 患有特发性肺纤维化病史，肺炎（包括药物诱导），组织肺炎（例如，细支气管炎，闭塞性肺炎，隐性组织肺炎）或活动性肺炎在筛查胸部计算机扫描（CT）SCAN筛查中有活性肺炎证据的患者
• 预计将在两年内需要积极治疗的已知同时恶性肿瘤的患者，或者可能会干扰该研究的疗效和安全结果的解释。浅膀胱癌，非甲状腺瘤皮肤癌和低度前列腺癌不需要细胞毒性疗法，不应排除参与该试验的参与。如果患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者不需要主动化疗，并且其血液学，肾功能和肝功能符合以前提到的标准，则可能会招募
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 归因于与M3814或AVELUMAB相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
• 在开始M3814和AVELUMAB之前，无法停止有效抑制剂，诱导剂或敏感底物的药物或敏感的底物和AVELUMAB的患者是不合格的。 CYP3A4/5或CYP2C19的强抑制剂的药物或物质必须在第一次M3814剂量之前至少1周停止。 CYP3A4/5或CYP2C19的强诱导剂必须在首次剂量之前至少停止。由CYP3A代谢具有狭窄的治疗指数的药物必须在第一次M3814剂量之前至少停止1天。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品。 AVELUMAB的主要消除机制是蛋白水解降解，因此与Avelumab有关
• 在开始M3814和AVELUMAB之前，无法停止伴有质子泵抑制剂（PPI）的患者。这些必须在研究治疗前5天停止> = = =。患者不需要停止碳酸钙。允许H2阻滞剂在M3814剂量后至少2小时服用
• 接受Sorivudine或任何化学相关的类似物（例如Brivudine），并且在开始M3814和AVELUMAB之前无法中断的患者被排除在外
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在这项研究之外，因为M3814和AVELUMAB是具有致畸或流拟牙作用的药物。因为在接受M3814和Avelumab的母亲治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受M3814和Avelumab治疗
• 在研究前30天内接受了实时疫苗接种的患者