2016年2月8日

2016年2月15日

2016年2月17日

2015年12月

2018年12月（主要结果测量的最终数据收集日期）

左心房容积指数（LAVI）的变化[时间范围：18个月]

与当前相同

ClinicalTrials.gov存档站点上研究NCT02682719的历史版本的完整列表

• 左心房容积指数（LAVI）的变化[时间范围：9个月]
  LAVI将通过心脏MRI测量
• 左心室结构和功能的心脏MRI参数变化[时间范围：9个月]
• 左心室结构和功能的心脏MRI参数变化[时间范围：18个月]
• 多普勒超声心动图测量的LAVI变化[时间范围：9个月]
• 多普勒超声心动图测量的LAVI变化[时间范围：18个月]
• 多普勒超声心动图测量的LAVI与心脏MRI测量的LAVI的相关性[时间范围：18个月]
• 左心室结构和功能的多普勒超声心动图参数的变化[时间范围：9个月]
• 左心室结构和功能的多普勒超声心动图参数的变化[时间范围：18个月]
• NT-proBNP中对数刻度的更改[时间范围：9个月]
• NT-proBNP中对数刻度的更改[时间范围：18个月]
• 对数尿液cGMP的变化[时间范围：9个月]
• 对数尿液cGMP的变化[时间范围：18个月]
• 胶原蛋白更新（PICP）标记的变化[时间范围：9个月]
• 胶原蛋白更新（PICP）标记的变化[时间范围：18个月]
• 胶原蛋白更新（PIIINP）标记的变化[时间范围：9个月]
• 胶原蛋白更新（PIIINP）标记的变化[时间范围：18个月]
• ECM营业额（MMP-2）的变化[时间范围：9个月]
• ECM营业额（MMP-2）的变化[时间范围：18个月]
• ECM营业额（MMP-9）的变化[时间范围：9个月]
• ECM营业额（MMP-9）的变化[时间范围：18个月]
• ECM营业额（TIMP-1）的变化[时间范围：9个月]
• ECM营业额（TIMP-1）的变化[时间范围：18个月]
• 心肌损伤标志物（hsTroponinT）的变化[时间范围：9个月]
• 心肌损伤标志物（hsTroponinT）的变化[时间范围：18个月]
• 纤维化标志物（sST-2）的变化[时间范围：9个月]
• 纤维化标志物的变化（sST-2）[时间范围：18个月]
• 炎症标志物变化（IL-6）[时间范围：9个月]
• 炎症标志物变化（IL-6）[时间范围：18个月]
• 炎症标志物（TNF-α）变化[时间范围：9个月]
• 炎症标志物（TNF-α）变化[时间范围：18个月]
• 炎症标志物变化（MCP1）[时间范围：9个月]
• 炎症标志物变化（MCP1）[时间范围：18个月]
• 炎症标志物变化（GDF15）[时间范围：9个月]
• 炎症标志物变化（GDF15）[时间范围：18个月]
• 炎症标志物的改变（CT1）[时间范围：9个月]
• 炎症标志物的改变（CT1）[时间范围：18个月]
• 肾功能标志物的变化（肌酐清除率）[时限：18个月]
  肌酐清除率将使用估计的肾小球滤过率（eGFR）进行测量

与当前相同

• 与治疗有关的不良事件数量[时间范围：18个月]
• 与健康相关的生活质量的总体摘要评分和个人领域评分从基线更改为18个月[时间范围：18个月]
  这将通过管理旨在评估受试者当前健康状况的EuroQoL-5D-5L仪器进行评估。它由五个域和一个视觉模拟量表组成。该仪器评估受试者的发病率，自我护理，日常活动，疼痛和焦虑及抑郁。
• 将标准MMSE的总体总结得分和个人领域得分从基线更改为18个月，以评估认知功能。 [时间范围：18个月]
  这将通过管理标准的迷你心理状态考试进行评估，该考试是一项30分测试，旨在测量认知功能的各个领域，包括对时间和地点的取向；注册;浓度;短期召回；命名熟悉的物品；重复一个共同的表达；具有阅读和遵循书面说明，写句子，构造图表以及遵循三步口头命令的能力
• 将MoCA的总体总体得分和个人领域得分从基线更改为18个月，以评估认知功能。 [时间范围：18个月]
  这将通过蒙特利尔认知评估的管理进行评估，该评估是一个30分测试，旨在评估几个认知领域，包括短期记忆回忆，视觉空间能力，执行功能，注意力，注意力和工作记忆，语言，方向和位置
• 心血管不良事件数[时间范围：18个月]
  心血管不良事件定义为心律失常，短暂性脑缺血发作，中风，心肌梗塞，周围或肺部血栓形成/栓塞或心力衰竭的紧急住院治疗。

与当前相同

无症状性利钠肽和左心房容积指数升高的无症状患者的ARNI

利钠肽释放患者中ARni与ArB的个性化前瞻性比较（PARABLE研究）

这项研究的目的是确定LCZ696（缬沙坦/沙奎特利）是否安全，并且对患有高血压和/或糖尿病或其他发生心力衰竭的风险因素（利尿钠水平升高）的患者的心脏和血管具有有益作用肽和左心房容积指数升高）。患者将随机接受18个月的LCZ696或缬沙坦（及匹配的安慰剂）治疗，以评估其对左心室舒张功能的影响。

STOP-HF前瞻性随机试验表明，以生物标记物为基础的利钠肽（NP）筛查和一般护理协作治疗策略可帮助靶向心血管疾病预防并改善无心力衰竭的高危患者的预后。

然而，虽然成功，但STOP-HF生物标志物策略缺乏与筛选生物标志物NP相关的特定药理干预措施。建立在STOP-HF上的最合适的疗法是LCZ696（沙比特比/缬沙坦），这是同类中第一个血管紧张素受体中性溶酶抑制剂（ARNI）。随着脑啡肽酶降解具有生物活性的NP，LCZ696可增加心肌环鸟苷单磷酸（cGMP），同时降低心肌的硬度和肥大。 NP也刺激利尿，利尿，血管舒张，并已显示具有抗纤维化和抗交感神经的益处，可增强STOP-HF的预防策略。

高危人群中的NP升高独立确定了心血管风险，LCZ696可以专门针对这些风险。在少数具有心血管危险因素和NP升高的患者中（4％），将出现严重的无症状LV收缩功能障碍，并且必须对这些RAAS进行改良治疗。

然而，有更多的NP升高的患者，其左心室的收缩功能正常，但有明显的孤立性舒张功能障碍。这些患者有无症状的左心室舒张功能障碍（ALVDD），并且心衰和其他心血管事件的风险更高。研究人员和其他人已经表明，心脏炎症，纤维化和肥大可驱动病理生理。重要的是，除了常规的危险因素控制外，目前没有针对这些患者的特异性疗法。

在心室功能障碍发展之前的早期中断该病理生理过程，可以预防/缓慢发展为心力衰竭，并且还影响由该病理生理过程驱动的其他心血管事件的发展。这代表了以针对性和个性化的方式在心血管疾病自然病程的早期阶段改变风险的新颖方法。已知抑制RAAS将减少血管紧张素II的促纤维化作用。在LCZ696中添加中性溶酶抑制剂sacubitril，将减少内源性，具有心脏保护作用的，具有生物活性的NP和cGMP的降解，并且将增加对纤维炎症的有益影响，超出传统的RAAS改良疗法。

有许多新兴的左心室功能不全的生化和影像学替代物，可以在前瞻性II期研究设计中在较短的时间内以相对较小的人群进行评估。其中，LAVI是心脏舒张功能最可靠，连续的标志之一。与PARAMOUNT研究中的缬沙坦相比，LCZ696对LAVI产生了显着影响。此外，可以在II期设计中使用心脏磁共振成像（cMRI）精确定义此终点。在这项研究中，将收集多普勒超声心动图图像以与cMRI图像相关。多普勒超声心动图在人群更大的研究中将更加可行。

总而言之，已证明NP水平升高的无症状患者发生心力衰竭和其他心血管事件的风险更高。在这种情况下，升高的NP代表对纤维炎症的保护性，内源性反应。这些患者中主要的心脏异常是ALVDD，可以使用LAVI进行追踪。假说是，在II期研究设计中，用LCZ696增强这种保护性纤维炎症反应可显示优于高血压或糖尿病和NP升高患者的现有技术水平，在这种情况下，PARABLE可提供重要的临床研究创新预防心血管疾病。

介入

阶段2

分配：随机
干预模型：并行分配
掩盖：四重（参与者，护理提供者，研究者，结果评估者）
主要目的：治疗

舒张功能障碍

• 药物：LCZ696
  其他名称：

  • 缬沙坦和沙必比尔
  • 恩特雷斯托
• 药物：缬沙坦
  其他名称：Diovan
• 其他：安慰剂至LCZ696
• 其他：安慰剂至缬沙坦

• 实验性：缬沙坦/沙比特利（LCZ696）

  缬沙坦/沙比特利（LCZ696）加安慰剂至缬沙坦。标准给药方案：LCZ696每天两次，每次100mg，持续两周，然后在其余的研究中增加到每天两次，每次200mg。

  较低的给药方案（对于未服用ARB或ACE抑制剂的患者，先前服用低剂量这些药物的受试者以及筛查或基线时收缩压≥100mm至110mmHg的受试者）：LCZ696 50mg，每天两次，持续两周，然后增加至每天两次两次，每次100毫克，然后在剩下的研究中进一步增加到每天两次，一次200毫克。

  干预措施：

  • 药物：LCZ696
  • 其他：安慰剂至缬沙坦
• 积极的比较者：Valsartan

  Valsartan加安慰剂至Valsartan / Sacubitril（LCZ696）。标准给药方案：缬沙坦80mg，每天两次，持续2周，然后增加至160mg，每天两次，用于其余的研究。

  较低的给药方案（对于未服用ARB或ACE抑制剂的患者，以前服用过低剂量这些药物的受试者以及在筛查或基线时收缩压≥100mm至110mmHg的受试者）：缬沙坦40mg，每天两次，持续两周，然后增加至在剩下的研究中，每天两次两次80mg，然后增加到每天两次160mg。

  干预措施：

  • 药物：缬沙坦
  • 其他：安慰剂至LCZ696

• Ledwidge M，Gallagher J，Conlon C，Tallon E，O'Connell E，Dawkins I，Watson C，O'Hanlon R，Bermingham M，Patle A，Badabhagni MR，Murtagh G，Voon V，Tilson L，Barry M，McDonald L，Maurer B，麦当劳K。基于利钠肽的心力衰竭筛查和协作治疗：STOP-HF随机试验。贾玛2013年7月3日； 310（1）：66-74。 doi：10.1001 / jama.2013.7588。
• 所罗门（Solomon）SD，齐勒（Zile）M，皮耶斯克（Piesks）B，沃尔斯（A.保留射血分数（PARAMOUNT）研究者对ARNI和ARB在心脏衰竭治疗中的前瞻性比较。心力衰竭中的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂LCZ696，射血分数保持不变：2期双盲随机对照试验。柳叶刀。 2012年10月20日； 380（9851）：1387-95。 doi：10.1016 / S0140-6736（12）61227-6。 EPUB 2012年8月26日。
• Phelan D，Watson C，Martos R，Collier P，Patle A，Donnelly S，Ledwidge M，Baugh J，McDonald K.无症状高血压患者的BNP适度升高反映了亚临床心脏重构，炎症和细胞外基质改变。 PLoS一。 2012; 7（11）：e49259。 doi：10.1371 / journal.pone.0049259。 EPUB 2012年11月12日。
• Gardner DG，Chen S，Glenn DJ，Grigsby CL。利钠肽系统的分子生物学：对生理学和高血压的影响。高血压。 2007年3月； 49（3）：419-26。 Epub 2007年2月5日。评论。
• Martos R，Baugh J，Ledwidge M，O'Loughlin C，Conlon C，Patle A，Donnelly SC，McDonaldK。舒张期心力衰竭：心肌胶原蛋白更新增加与舒张功能障碍有关的证据。循环。 2007年2月20日； 115（7）：888-95。 Epub 2007年2月5日。

未知状态

250

与当前相同

2018年12月

2018年12月（主要结果测量的最终数据收集日期）

入选标准：

1. 年龄> 40岁

2. 心血管危险因素包括以下至少一项：

   • 高血压病史（服药超过一​​个月）；
   • 糖尿病史；
3. NP升高：BNP> 50pg / ml或NT-proBNP> 250 pg / ml
4. 筛查前6个月内在多普勒超声心动图检查期间获得的LAVI> 28 mL / m2
5. 受试者必须获得书面知情同意书才能参与研究，并且在进行任何与研究相关的评估之前

排除标准：

1. 心衰史。
2. 无症状左心室收缩功能不全的病史定义为随时LVEF <50％。
3. 收缩压<100mmHg
4. 持续性房颤。
5. 对LCZ696，ARB或neprilysin治疗或任何赋形剂过敏或过敏或不耐受的历史，或对它们的使用有其他禁忌症。
6. 先前对ARB的建议目标剂量不耐受的病史
7. 需要同时使用ACE抑制剂和ARB进行治疗的受试者
8. 存在血液动力学上显着的二尖瓣和/或主动脉瓣疾病。
9. 存在左心室流出道血流动力学显着的梗阻性病变，包括主动脉瓣狭窄。
10. 预期会损害研究期内生存的条件。
11. 筛查时血清钾水平> 5.2 mmol / L。
12. 严重肾功能不全（每1.73平方米每分钟eGFR <30 mL）。
13. 肝功能障碍（任何LFT>正常上限（ULN）的3倍）
14. 伴随使用阿利吉仑
15. 血管性水肿的历史。
16. 最近12个月内吸毒或酗酒的病史或证据
17. 恶性肿瘤
18. 孕妇，哺乳期或有生育能力的妇女未使用雌激素性口服或子宫内避孕或植入物的妇女，或使用雌激素性口服或子宫内避孕或植入物，但考虑在避孕期间停止使用的妇女计划的研究时间。绝经后状态定义为在没有替代医学原因的情况下，在12个月内没有月经。 （停止研究药物后必须继续避孕一周。）
19. 同时参加其他干预试验
20. 在访问后1个月内参加任何试验性药物试验1。
21. 拒绝提供知情同意

22. MRI禁忌症患者

    • 对含contrast造影剂的超敏反应
    • 脑动脉瘤夹
    • 植入式神经刺激器
    • 植入式心脏起搏器或除颤器
    • 人工耳蜗
    • 眼部异物（例如金属屑）
    • 其他植入的医疗设备：（例如Swan-Ganz导管）
    • 胰岛素泵
    • 金属弹片或子弹。

23. 任何可能会大大改变研究药物的吸收，分布，代谢或排泄的外科或医学病症，包括但不限于以下任何一种：

    • 重大胃肠道手术史，包括胃切除术，肠胃造口术或肠切除术。
    • 第1次就诊前12个月内出现炎症性肠病。
    • 任何胰腺损伤，胰腺炎病史或由异常脂肪酶或淀粉酶引起的胰腺功能/损伤受损的迹象。
    • 由以下任何一项确定的肝病证据：在第1次就诊时SGOT或SGPT值超过3倍正常值上限，肝性脑病史，食道静脉曲张史或门静脉分流史。

40岁以上（成人，老年人）

没有

仅在研究招募受试者时显示联系信息

爱尔兰

NCT02682719

LGBT GCP PTCL-01

是

不提供

心跳信任

心跳信任

诺华爱尔兰有限公司

心跳信任

2016年二月