• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：30天]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0，包括术后和免疫相关并发症，在手术后30天内，所有等级和重度（3-5级）毒性。
• PFS中间[时间范围：12个月]
  从RFA到进展的日期，根据RECIST V1.1的进展日期，通过对CT-SCAN成像的集中审查或出于任何原因进行死亡评估，以任何原因首先发生。
• 总体生存中位数（OS）[时间范围：24个月]
  从RFA到死亡日期的时间。
• 响应率[时间范围：12个月零24个月]
  根据recist v1.1。
• 潜在的预测生物标志物[时间范围：基线和每两个月直到24个月]
  将在基线，每两个月收集RFA当天的24个月，用于肿瘤标记的生物学数据（血液和肿瘤组织）。

LICORN-01试验是一项单臂研究，该研究将评估射频消融（RFA）加上原位免疫调节的功效和安全性，该水凝胶将TLR激动剂和GM-CSF组合在无法切除的结直肠肝转移酶的患者中。

主要目的：12个月时的无进展生存率（PFS）率（Recistv1.1标准，Thoraco-Abdomino-Pelvic CT-SCAN Q8W）。

次要目标：

• 评估安全性；
• 评估中位PFS；
• 评估响应率；
• 根据IRECIST与Recist V1.1标准评估PFS和响应；
• 评估总体生存（OS）；
• 评估反应的预测标记（成像，肿瘤，血液）。

早期的结直肠癌免疫疗法（CRC）的临床试验提供了第一个证据，证明了灭活自体肿瘤细胞和BCG的活性活性，这是一种像受体（TLR）激动剂一样的收费。 RFA诱导肿瘤细胞坏死和凋亡，从而通过释放，暴露或变性的肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫，这些肿瘤抗原被树突状细胞捕获。相关的促炎作用会增加抗肿瘤免疫反应，但不足以避免复发。在攻击性直肠癌模型中的一项临床前研究中，在RFA与原位注射结合TLR激动剂和GM-CSF的免疫调节水凝胶结合后，实现了完整和持久的肿瘤反应。在通过RFA完全清除宏观肝病变后，没有进一步的辅助治疗获得这些结果。 BCG，纯化的蛋白质衍生物（PPD），多糖伤寒（TyphimVI®）可用作TLR激动剂。该研究的假设是，局部免疫疗法可能会降低RFA后CRC肝转移的患者的复发率。

RFA的热消融可以用作抗肿瘤免疫反应的诱导剂，并与免疫调节剂（例如TLR激动剂（BCG，PPD，Typhim VI）和GM-CSF结合使用，可以提高其效率。在最近的临床前研究中，已经证明了两种免疫调节剂在粘液粘附水凝胶中的远处病变（所谓的潜在效应），并注入了RFA治疗的肿瘤中。治疗是安全的，在50只治疗小鼠中没有观察到并发症。 RFA与原位免疫调节剂结合使用的完全宏观消融可能能够产生能够消除显微镜残留疾病的有效免疫反应。

LICORN-01研究旨在评估不可切除的CRC肝转移患者RFA与原位免疫调节的组合的安全性和功效。

• 药物：化学疗法
  在RFA（患有控制疾病）之前，化学疗法（研究者的选择）≥2个月，在RFA后4-6周恢复，以达到总持续时间6个月。
• 过程：射频消融（RFA）
  RFA完整的宏观消融。
• 药物：原位免疫疗法
  RFA后2个不同的病变中，将TLR激动剂和GM-CSF组合的水凝胶将被注射。

纳入标准：

1. 在执行任何与方案相关的程序之前，从患者获得的书面知情同意书，包括筛选评估；
2. 愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的访问和检查，包括随访；
3. 组织学或细胞学上证明的CRC；
4. CRC的不可察觉的肝转移，没有可检测到的肝外疾病，腹腔骨盆计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）和胸部CT，并通过咨询肝脏外科医生和放射线医生。不可察的定义是完全分辨出所有肿瘤病变的可能性。
5. 年龄≥18岁；
6. ECOG PS 0-1;
7. 肝转移的化学疗法（≥2个月）的控制疾病（稳定或客观反应）；
8. 肝转移≥4和<10，包括RFA可访问的≥2个病变；
9. RFA治疗的病变的最大直径为4 cm；
10. 肝脏的转移性参与≤50％；
11. 通过单独使用RFA或结合切除可切除的病变和剩余的不可切除的肝脏沉积的RFA，对所有肝脏病变的完整治疗；
12. 根据RECIST V1.1标准（CT-SCAN <4周），可测量或可评估的（不符合可测量疾病的恢复标准）的可测量标准）；

13. 足够的器官功能，如以下定义：

    1. 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）<正常的上限（ULN）；
    2. 总血清胆红素<1.5 ULN;
    3. 凝血酶蛋白比> 70％；
    4. 血清白蛋白≥30g/L;
    5. 血红蛋白≥10.0g/dL;
    6. 白细胞计数（WBC）≥3,000/μl;
    7. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/μl;
    8. 血小板≥150,000/μl;
    9. 血清肌酐≤1.5ULN或肌酐清除率> 50 mL/min（MDRD）；
14. 针对恶性肿瘤的任何其他先前治疗，包括化学疗法；化学栓塞疗法，分子靶向疗法（包括抗血管生成）和放射疗法必须在注册前至少2周停止，并且在试验前第一天至少3周；
15. 预期寿命≥3个月；
16. 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠阴性检查的证据。如果妇女在没有其他医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被认为是绝经后的。
17. 育种潜力的女性参与者必须在第一次治疗前的7天内进行阴性血清妊娠试验。
18. 国家卫生保健系统中的注册。

排除标准：

1. 在过去的10年中，任何其他恶性肿瘤（宫颈癌原位或无黑色素瘤皮肤癌除外）；
2. 临床重大心血管疾病；
3. 不受控制的高血压，出血性疾病或凝血病，主动感染；
4. RFA前28天内的主要手术程序；
5. 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非干预）或支持性护理临床研究或在介入研究的随访期间；
6. 收到抗癌疗法的最后剂量（研究产物，化学疗法，靶向治疗，生物治疗，肿瘤栓塞，单克隆抗体）≤21天≤21天。如果由于代理的时间表或药代动力学特性而没有发生足够的冲洗时间，则需要更长的洗涤时间；
7. 除腺癌以外的组织学；
8. 广泛的肿瘤大规模替换了整个叶；
9. 阻塞性黄疸（胆红素> 1.5 ULN），没有足够的胆道排水；
10. 以前的抗癌治疗中的任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2，除了脱包，神经病和纳入标准中定义的实验室值以外；
11. 同源器官移植的历史；

12. 无论这种皮质疗法的持续时间如何，任何全身性类固醇疗法；

    注意：以下是此标准的例外：

    • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节注射）
    • 类固醇作为超敏反应的预性（例如，CT扫描预科）；

13. 主动感染包括结核病（包括临床病史，体格检查和放射线学检查结果以及与局部实践一致的结核病测试），丙型肝炎（已知的HBV表面抗原（HBSAG）结果），肝炎或人类免疫缺陷病毒（已知阳性HBV表面抗原（HBSAG），阳性HIV 1/2抗体）；注意：过去HBV感染或已解决的HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和乙型肝炎阳性抗原抗原[HBC]抗体测试）是符合条件的。

    注意：仅当聚合酶链反应测试对HCV核糖核酸（RNA）呈阴性时，HCV抗体阳性的患者才有资格。

14. 在过去的5年内诊断任何第二个恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或子宫颈子宫颈的原位癌；
15. 已知活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎；先前治疗的脑转移患者只要稳定，就可以参与（在第一次剂量的试验治疗前至少4周，没有进展的证据，并且任何神经系统症状都恢复到基线），没有证据表明大脑新的或增大的脑转移剂，并且在试验治疗前至少14天内不使用泼尼松或同等的类固醇或同等的类固醇；
16. 不受控制的大胸腔积液或大腹水；

17. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease,类风湿关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）；注意：白癜风，脱发或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病患者是此标准的例外。

    稳定剂量甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史可能是符合条件的。稳定胰岛素方案上的1型糖尿病可能是符合条件的。

18. 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染，有症状的充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，间质性肺部疾病，严重的慢性胃肠道疾病/与腹泻疾病相关的慢性胃肠道状况限制遵守研究要求，实质上增加了产生AE的风险或损害患者给予书面知情同意的能力；
19. 在RFA前30天内，除了BCG和伤寒外，实时疫苗给药；
20. 对任何研究成分或任何研究疫苗赋形剂的已知或怀疑过敏或超敏反应；
21. 历史或当前证据表明可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰审判期间的参与，或者不符合参与者的最大利益研究者;
22. 怀孕/泌乳；
23. 指导或监护权。