• 疾病的临床活动[时间范围：UP 1年]
  扩展的残疾状态量表。得分从0（总缺乏残疾）到10（由于多发性硬化症导致死亡）。
• 疾病的全面临床评估[时间范围：UP 1年]
  多发性硬化功能复合材料。它由三个测试组成：定时步行25英尺，9孔PEG测试和节奏的听觉串行添加任务。分数是时间的函数。越高，患者的病情越好。
• 认知功能[时间范围：UP 1年]
  简短可重复的神经心理学测试。它由选择性提醒测试，10/36空间召回测试，符号数字模式测试，节奏的听觉串行添加测试和单词列表生成测试组成。更高的分数意味着一个人的状态更好。

• 评估疲劳[时间范围：UP 1年]
  疲劳冲击量表。它基于与MS患者的访谈有关疲劳如何影响其生活的项目。该仪器在身体，认知和社会心理功能方面对疲劳的影响进行了评估。它由21个项目组成。更高的分数意味着一个人的状况较差。
• 抑郁评估[时间范围：UP 1年]
  贝克抑郁量表这是21个疑问的多项选择自我报告清单，是测量抑郁症严重程度的最广泛使用的心理测量测试之一。得分从0到63（0是没有抑郁症，间隔30-63表示几个抑郁症）。
• 图像分析[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  带有和没有对比的核磁共振
• 脂质过氧分子[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  丙二醛（Ng/ml）和4-羟基诺纳尔（Ng/ml）
• 羰基蛋白[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  羰基还原酶（NMOL/mL）和羰基（NMOL/mL）
• 完整的血液计数[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  完整的血液计数（带有红色，白色和血小板系列的配方和计数）
• 葡萄糖[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  葡萄糖（mg/dl）
• 常规血清脂质[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  胆固醇（mg/dl）和甘油三酸酯（mg/dl）
• 常规血清蛋白[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  总蛋白质（G/L）和白蛋白（G/L）
• 转氨酶[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  天冬氨酸氨基转移酶（AST）（IU/L）和丙氨酸氨基转移酶（AST）（IU/L）
• 肌酸激酶（CK）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  CK（mg/ml）
• 乳酸脱氢酶[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  LDH（mg/ml）

背景：经颅磁刺激（TMS）是一种基于电磁诱导原理的技术。它应用了穿透脑组织的磁辐射脉冲，并且是一种无创，无痛且实际上无害的程序。先前的研究主张在动物模型和人类研究中，在几种神经退行性和精神病过程中，TMS的治疗能力。它在帕金森氏病，阿尔茨海默氏病和亨廷顿的舞蹈中的用途表现出了症状学和分子特征，甚至在大脑的细胞密度方面的改善。因此，这些TMS的外推会导致上述神经退行性疾病对具有疗法和临床类比的其他实体，将提高其在多发性硬化症（MS）中使用的相关性和可行性。总体目标是证明TMS在安全性和临床改进方面的有效性，并观察到与治疗有关的分子变化。

方法和设计：I期临床试验，Unicentric，受控，随机，单盲。总共有90名诊断为符合所有纳入标准的复发性多发性硬化症（RRMS）的患者，并且不能列出确定的任何排除标准，并且可以从中获得可评估的结果。包括的患者将根据1：1：1随机配方分配，本研究构成三组：30例接受Natalizumab + White治疗的患者（安慰剂） + 30例用Natalizumab + TMS治疗的患者（1 Hertz） + 30名患者治疗了治疗的患者与Natalizumab + TMS（5 Hertz）。

讨论：这项研究的结果将告知TMS治疗MS的效率。预期的结果是，TMS是改善临床状况（主要参数）和神经化学谱（替代参数）的有用治疗资源。将检查两种类型的参数。

基于以下假设：在复发性多发性硬化症（RRMS）患者中，经颅磁刺激（TMS）的应用在1 Hertz或5 Hertz处的应用意味着对疾病进展的神经保护作用，从而实现临床改善（导致临床改善（导致）症状和体征的衰减，作为治疗作用的直接测量）和生物化学改善（如间接测量，血清氧化应激分子和急性相应物的减少）。

除了测量生化幅度的传统技术外，蛋白质组学技术还可以识别（以及随后的验证）分子，这些分子在稳定性 - 造成稳定的情况下，治疗性反应的存在 - 散发性的存在明显不同，更好地变化。这些分子（隔离或考虑它们的特征在一起）可以作为治疗靶标有用，也可以作为用于诊断或预后使用的有用生物标志物。

主要目的是根据扩大的残疾状态量表（EDSS）来测量临床变化，证明TMS对MS患者的治疗作用。因此，具体目标是：

• 为了确定MS患者中TMS（1 Hertz/5 Hertz）给药的后果，请特别注意其临床影响，根据MSFC量表（多发性硬化功能复合材料）。
• 根据FIS量表（疲劳冲击量表），评估TMS（1 Hertz/5 Hertz）对MS患者疲劳的应用的影响。
• 根据贝克量表，观察TMS（1 Hertz/5 Hertz）应用对抑郁程度的影响。
• 研究TMS（HERTZ/5 Hz）对MS患者认知变化的影响，与BRB量表有关（简短的可重复性神经心理学测试）。
• 确定在神经化学生物标志物上应用TMS（1 HERTZ/5 HERTZ）引起的变化，氧化损伤，急性相反应物和受MS影响的患者中的差异表达蛋白质分谱。
• 为了确定所研究的参数与TMS治疗后可能观察到的可能发生的变化之间的可能关联。

设计：

II期临床试验，Unicentric，受控，随机，单盲。包括的患者将根据1：1：1随机配方分配，本研究构成三组：30例接受Natalizumab + White治疗的患者（安慰剂） + 30例用Natalizumab + TMS治疗的患者（1 Hertz） + 30名患者治疗了治疗的患者与Natalizumab + TMS（5 Hertz）。

选择主题：

- 需要诊断为RRM的患者样本。

要研究的变量：

患者将通过：

1. 疾病的临床活动：扩大的残疾状况量表（EDSS）。
2. 疾病的全面临床评估：多发性硬化功能复合材料（MSFC）。
3. 认知功能：简短可重复的神经心理测试（BRB）。
4. 疲劳评估：疲劳冲击量表（FIS）。
5. 抑郁评估：贝克抑郁量表。
6. 放射学：具有和不对比的核磁共振（NMR）。
7. 全血计数（带有红色，白色和血小板系列的配方和计数）和生物化学（葡萄糖，脂质谱，总蛋白质，白蛋白，跨激酶，CK和LDH）。
8. 氧化损伤的生物标志物：脂质过氧化产物和等离子体羰基蛋白。
9. 谷胱甘肽的氧化还原状态（谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽二硫化物（GSSG）和GSH/GSSG比率）。
10. 神经营养因子的水平（BDNF和NGF）。
11. 细胞因子：tnfalpha。
12. 具有“均衡”和进一步生物信息学分析的蛋白质组学的研究。

种群和选择纳塔尔苏单抗作为基础药物的理由：

可行性分析将通过治疗意图进行，并包括所有研究人员拥有一些可行性数据的患者。

三个RRMS组中的患者接受了纳塔尔珠单抗治疗。可以决定招募接受另一种药理疗法治疗的人（例如Alemtuzumab，是一种更现代的单克隆抗体）；但是，纳塔尔苏单抗为我们提供了四个优点：

i）它的给药特质（静脉内）导致患者去医院并接受血液分析，这有助于获得本研究中所需的样本。

ii）正是目前正在我们医院接受更多RRMS患者的药物，这使得有可能最大化招募的可能性。

iii）关于上一点点，考虑到同一治疗（药理）的患者使我们能够使所募集的三组样本的特征均匀，这增加了结果的内部和外部有效性。

iv）在上面的研究人员可以补充说，纳塔尔苏单抗是研究小组拥有最多经验的药物。

可能的患者损失：退休标准和预期撤离和遗弃的分析：

提款被定义为临床试验中包括的受试者在完成协议之前结束他/她参与该方案的情况，而与激发终止的情况无关。患者将中断他们的参与，并将在任何以下情况下从临床试验中删除：

i）自患者招募以来存在严重的不良事件。 ii）预防其连续性的患者的临床状况。 iii）其他原因：违反议定书，缺乏合作，撤销知情同意书，失去后续行动。

必须将主题中断他/她参与临床试验的日期和原因记录在数据收集笔记本中。中断的情况应立即通知监视器，如果这是严重的不良事件。

患者有权随时离开研究，任何患者都可以从研究中删除任何患者，这对他/她的福祉有益。根据良好的临床实践标准（GCP），所有在预见时间之前离开研究的患者都将被建议接受最佳替代治疗。

应急方案：

从预防的角度计划了这一点。因此，在开始之前，在样本量计算中最多可获得20％的患者随访。

道德，社会，法律和环境项目的影响：

拟议的临床试验将按照参与医院建立的标准程序进行规程进行。该试验将根据人类研究阶段的临床试验和产品评估的建议进行，该阶段出现在赫尔辛基宣言中，在连续的世界议会中进行了审查（WMA，2008年），以及当前的西班牙立法临床试验（RD 1090/2015）。将遵循国际协调会议（ICH-GCP）标准（CPMP/ICH/135/95）。 Córdoba的临床研究伦理委员会（CEIC）已经审查并批准了该方案，并于2017年12月批准了该协议，并完成了本临床试验本身的完成。在执行协议中指定的任何程序之前，参与主题必须签署并日期为CEIC批准的知情同意文件。

为了保证试验数据的机密性，原始数据将保存在医院中，只有研究人员及其合作者团队，试验监护仪和Córdoba的首席执行官才能访问，Córdoba是该机构，这是该机构将保护本文。研究人员将允许对西班牙或欧洲卫生当局进行审核和检查。

数据收集笔记本的内容以及每个患者数据的机密性将始终尊重。将遵循适当的程序，以确保12月13日在保护个人数据方面遵守有机法的规定。研究期间产生的文件将受到调查以外的人不允许的使用，因此将被视为严格保密，不会向其他人披露。

注1：治疗描述：

通过磁性刺激器的线圈位于主要运动皮层中的线圈，研究人员诱导了能够在左手的第一背侧骨（PID）中获得运动电位的脑电流。研究人员将通过放置连接到诱发电势器件的常规表面电极来测量肌肉刺激。它是一个复合肌肉动作电位（PAMC），代表电极下所有单个肌肉纤维的动作电位之和。为此，肌电图用以下参数进行编程：a）灵敏度：50紫外线； b）频率过滤器：在2000 kHz和1 Hz之间； c）扫描速度10 ms / div; d）放置了数字化的前置迹象，v）表面电极：在背侧肌肉的显着性中，在第二个手指的背骨突出中参考。

该过程将取决于已分配患者的组。在第2组和第3组中，研究人员将在内侧和垂直于颅轴轴的顶点（CZ）前将探针从8到3厘米放置。

注2：程序的详细信息：

干预程序包括两个步骤：

第一步：在休息时获得电动机诱发的阈值：每个患者，无论他们所属的群体如何，他/她的阈值在静止时唤起电动机，通过刺激右运动皮层，唤起肌电图反应（EMG），对侧肌肉称为运动诱发电位（PEM）。

第二步：施用经颅磁刺激：计算动机阈值作为必须应用治疗的百分比，请使用“ Rapid2 Magstim”设备（MagstimCo.®，Whitland，Carmathenshire，Wales，Wales）将使用70毫米中的八个线圈，将使用。在索索斯感官区域（SMA）中的特定刺激点的选择将足够前面，以防止冲动的传播触发肩膀，躯干和下肢的肌肉收缩。每次刺激之间将连续5天进行治疗，并在3周之间进行3周的休息。要完成14个月的治疗期（基于对纳塔利扎单抗治疗的RRMS患者的先前研究）。对于安慰剂组（用纳塔尔苏单抗和安慰剂线圈治疗的患者）患者将通过不活动探针刺激患者，这种看法是无法区分的。

TMS（或安慰剂给药）的刺激将在同一时间插槽中每天连续5天（在14个月内连续5天进行）。

• 设备：经颅磁刺激（TMS）

  通过磁刺激器，我们诱导了能够在左手的第一背侧骨骨上获得运动电位的脑电流。

  干预程序由两个步骤组成：第一步：在休息时获得电动机诱发的阈值：每个患者，无论其所属的组如何，都会通过刺激右运动皮质来计算出他/她的阈值唤起电动机，唤起对侧肌肉中的肌电图反应。第二步：TMS的给药：计算动机阈值作为必须应用处理的百分比，请使用配备线圈的设备。每次刺激之间将连续5天进行治疗，并在3周之间进行3周的休息。完成14个月的治疗期。 TMS的刺激将每天在同一时间插槽中每天连续5天（在14个月内连续5天进行）。

  其他名称：

  • 深脑刺激
  • 深颅磁刺激
• 药物：安慰剂
  在0 Hz处给予经颅磁刺激（患者仅在药物常规治疗下）
  其他名称：假小组

• 安慰剂比较器：安慰剂组
  该组将在标准治疗（Natalizumab）加上经颅磁刺激（TMS）的情况下，没有任何频率（设备不运行；这意味着，设备关闭），但会话的持续时间相同。
  干预：药物：安慰剂
• 实验：TMS 1 HERTZ治疗下的小组
  1 Hertz组（1 Hertz）将在标准治疗（Natalizumab）和经颅磁刺激（TMS）下，频率为1 Hertz。
  干预：装置：经颅磁刺激（TMS）
• 实验：TMS 5 Hertz治疗下的小组
  5 Hertz组（5 Hertz）将在标准治疗（Natalizumab）和经颅磁刺激（TMS）下，频率为5赫兹。
  干预：装置：经颅磁刺激（TMS）

纳入标准：

1. 通过炎症形式诊断出患有RRM的患者已经完成了14剂纳塔尔苏单抗治疗。
2. 正常的分析参数，定义为：白细胞> 3000 / mcl，中性粒细胞> 1500 / mcl，血小板> 100000 / mcl，AST / ALT / ALT <2.5 IU / L，肌酐<2.5 mg / dl。
3. 两性年龄在18至60岁之间的患者。
4. EDSS：3.0至6.5分之间。
5. 给予知情同意参加临床试验的患者。
6. 育儿潜力的妇女必须在研究中纳入妊娠试验中获得负面结果，并承诺在研究期间使用医学批准的避孕方法。

排除标准：

1. 任何活跃或慢性感染，包括HIV感染或丙型肝炎或C。
2. 肿瘤病史（皮肤的基底细胞癌和原位癌缓解症被排除了一年以上）。
3. 预期寿命受到其他合并症的严重限制。
4. 内分泌疾病，例如糖尿病，性甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症。
5. 慢性炎症或自身免疫性疾病，例如溃疡性结肠炎，克罗恩病，全身性红斑狼疮以及任何其他形式的结缔组织疾病或慢性关节炎。
6. 慢性阻塞性肺疾病。
7. 严重的精神病。
8. 肝或肾脏或心脏功能障碍（包括冠心病和心力衰竭）。
9. 慢性贫血。
10. 怀孕或怀孕风险（包括拒绝使用避孕药）。
11. 母乳喂养时期的妇女。
12. 无法接受MRI扫描。
13. 无法授予书面知情同意。
14. 服用降脂药和维生素补充剂。
15. 在抽血和/或开发不同测试之前40小时，用类固醇和/或非甾体类抗炎药治疗。
16. 长期酗酒和/或滥用滥用药物（零星或慢性）。
17. 头部金属植入物。
18. 心脏起搏器设备。

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