• 在治疗结束时取得成功结果的参与者的比例[时间范围：24周到76周，具体取决于分配的策略和类型TB]
  在治疗结束时测量的成功治疗结果定义为已固化或完成的治疗。固化：根据方案的适当治疗依从性（至少80％服用的剂量）没有失败的证据，而治疗结束时的最后两个负痰标本为培养为阴性。这些标本必须至少分开14天。治疗完成：根据方案没有失败的证据，但没有记录两个或多个连续两次服用至少14天的相距14天是负面的，但没有记录在没有记录的情况下，有足够的治疗依从性（至少占剂量的80％）。
• 在治疗开始后76周结束后随访结束时，参与者的比例[时间范围：在治疗后76周结束时]
  在治疗后76周测得的成功的后续结局定义为固化或上次见面时的培养结果阴性。固化：痰培养在治疗开始后76周结束时持续时间为阴性。最后一次见面时的文化负面影响：如果参与者在76周的随访结束前丢失，并且前提是他们在上次研究访问中取得了成功的治疗结果。
• 治疗期间以及治疗结束后长达30天的参与者的比例[时间范围：从治疗开始到治疗结束后30天]
  使用艾滋病（DAID）表分级对不良事件进行评分，以评估成人和小儿不良事件的严重性

• 在治疗开始后76周，在治疗后76周结束时，在治疗后76周结束时具有成功复合结果的参与者比例的比例
  成功的综合结果被定义为在治疗开始后76周成功的后续结局，在治疗过程中没有3级或更高的不良事件。成功的后续结果的成功结束是治愈的，或者上次见面时的培养很阴性。
• PK/PD Clofazimine暴露模型[时间范围：第4周]
  将最大血浆浓度（CMAX）的PK/PD度量链接到培养时间转化（功效）Clofazimine
• PK/PD Clofazimine暴露模型[时间范围：第4周]
  将等离子体浓度时间的PK/PD量度链接到痰液培养时间（效应）转换的时间
• PK/PD Clofazimine暴露模型[时间范围：第4周]
  将浓度时间曲线的PK/PD量度从剂量给药时间到24小时（Auctime-H）到痰培养时间（效应）转换为氯富齐明胺的时间
• PK/PD Clofazimine暴露模型[时间范围：第4周]
  将消除半衰期（T1/2）的PK/PD度量链接到痰培养时间（效应）转换的时间
• Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin和lineZolid暴露的PK/PD模型[时间范围：第4、12和24周]
  将最大血浆浓度（CMAX）的PK/PD度量链接到Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin，lineZolid的培养转化率（功效）
• Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin和lineZolid暴露的PK/PD模型[时间范围：第4、12和24周]
  将达到最低血浆浓度（CMIN）的PK/PD度量链接到痰液培养时间（效能）转换的时间，用于Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin，lineZolid
• Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin和lineZolid暴露的PK/PD模型[时间范围：第4、12和24周]
  将PK/PD的PK/PD量度链接到血浆浓度时间曲线下的面积曲线，从剂量给药时间到24小时（auctime-H）到Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin，lineZolid，linezolid，delamanid，delamanid，delamanid，delamanid，linezolid
• Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin和lineZolid暴露的PK/PD模型[时间范围：第4、12和24周]
  将消除半衰期（T1/2）的PK/PD度量链接到Bedaquiline，Delamanid，Levofloxacin，lineZolid的痰液培养时间（功效）转换时间
• PK/PD模型药物暴露于已知引起QT延长的药物/代谢产物（氯富咪氨酸，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物和左氧霉素）[时间范围：第4、12和24]
  将最大血浆浓度（CMAX）的PK/PD度量与QTCF延长氯富齐胺，Bedaquiline M2代谢产物，Delamanid DM6705代谢物和左羟氧甲胺的毒性增加与QTCF延长延长的毒性的时间
• PK/PD模型药物暴露于已知引起QT延长的药物/代谢产物（氯富咪氨酸，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物和左氧霉素）[时间范围：第4、12和24]
  链接达到最大血浆浓度（TMAX）时间的PK/PD度量，氯富氮胺，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物增加了QTCF和Levofofloxacin
• PK/PD模型药物暴露于已知引起QT延长的药物/代谢产物（氯富咪氨酸，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物和左氧霉素）[时间范围：第4、12和24]
  将最小血浆浓度（CMIN）的PK/PD度量与QTCF毒性增加的时间联系起来，clofazimine，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢产物和左氟乙胺
• PK/PD模型药物暴露于已知引起QT延长的药物/代谢产物（氯富咪氨酸，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物和左氧霉素）[时间范围：第4、12和24]
  将从剂量给药时间到24小时（Auctime-H）到血浆浓度时间曲线下面积的PK/PD度量，与QTCF clofazimine clofazimine，Bedaquiline M2代谢物，Delamanid DM6705代谢物的QTCF转化率增加的毒性增加和左氧氟沙星
• PK/PD模型的LineZolid药物暴露[时间范围：第4、12和24周]
  将最大血浆浓度（CMAX）的PK/PD度量与骨髓毒性和神经病的毒性联系起来
• PK/PD模型的LineZolid药物暴露[时间范围：第4、12和24周]
  将达到最大血浆浓度（TMAX）的PK/PD量度连接到骨髓毒性和神经病的毒性的时间
• PK/PD模型的LineZolid药物暴露[时间范围：第4、12和24周]
  将血浆浓度（CMIN）的PK/PD度量与骨髓毒性和神经病的毒性联系起来
• PK/PD模型的LineZolid药物暴露[时间范围：第4、12和24周]
  将从剂量给药时间到24小时（Auctime-H）到等离子体浓度时间曲线下面积的PK/PD度量与骨髓毒性的毒性和神经病变的毒性

2016年，世界卫生组织（WHO）发布了针对RR和耐药性结核病（MDR-TB）使用较短治疗方案（STR）的准则）2017年。WHO随后于2018年9月发布了指南，将MDR/RR-TB治疗的药物重组为三类，并根据有关安全有效性平衡的最新证据对它们进行排名。 BDQ，LNZ和Fluoroquinolones被转移到A类，应将其作为核心药物纳入所有方案。 CFZ和Terizidone作为B类药物应添加到所有方案中。

目前，南非RR-TB的当前无注射治疗方案是基于这些建议。该南非护理标准（称为控制策略）的时间为40至48周，由BDQ，LNZ，Isoniaiazid（高剂量），LVX，Ethambutol，pyrazinamide和CFZ组成。如果患者对氟喹诺酮类药物和/或可注射的耐药性具有耐药性，则可以使用加强的方案开始使用该患者，该方案可能包括BDQ，LNZ和DLM，并取决于其他添加的药物，具体取决于事先暴露和任何其他可用的阻力测试。

除了WHO建议的较短的RR-TB方案外，目前在临床试验中还评估了其他较短的方案。这些方案中有许多采用了新的或重新使用的药物，例如BDQ，DLM和LNZ，它们在临床试验中均有效。某些方案放弃了使用二线注射剂的使用，这与较高的不良事件率有关，并且在程序上难以管理。尽管这些方案目前正在临床试验中正在进行测试，但是在运营和务实的研究条件下，这些方案的程序使用也可以为全球结核病社区提供有关其有效性和安全性的重要数据，同时还提供有关程序化实施并扩大访问访问的更多信息为了他们的潜在利益。

因此，Beat结核病的目的是尽可能务实，并具有广泛的资格标准，包括几乎所有被诊断为RR-TB的参与者。它与SANTP的目标保持一致，以研究RR-TB的有效治疗方案，同时严格遵守临床研究的高标准。该试验的主要目的是评估研究策略的功效和安全性，特别是证明了干预措施或研究策略对控制策略具有非效果。

研究策略背后的原理是与最有可能有效的代理人“尽早击中并击打” - 通常，在诊断RR-TB时，氟喹诺酮类抗性却是未知的。因此，该研究策略包含三种新型药物作为核心药物-BDQ，LNZ和DLM，在社区中没有预期的MTB抵抗力。此外，还有另外两种支持药物-LVX和CFZ。收到二线线探针测定（LPA）结果后，将改变治疗。该研究策略旨在涵盖利福平单抗抗药性结核病到具有全口服方案的广泛耐药性（XDR-TB）的所有可能发生的情况。研究策略将进行24周，但如果在第16周之前没有进行培养，则可以将整个治疗时间延长至36周。

参与者包括12岁的青少年，成年人被诊断为RR-TB，有或没有对异烟肼（INH）和/或氟喹诺酮类药物的抵抗。共有400名参与者将被纳入临床试验。参与者将以1：1的比率随机分配，以接受研究策略或控制策略，并按照临床部位和HIV状态进行分层。所有参与者将在随机分组后进行76周的跟踪。

南非诊断为RR-TB的所有患者均由SANTP管理。因此，所有研究测试将由国家卫生实验室服务部门进行，包括分枝杆菌，血液筛查和安全测试以及接触点测试。这些测试将根据国家计划的活动时间表进行。

试验将是开放标签，因为盲目不可行。不可能用多种药物和治疗持续时间制定安慰剂。但是，该试验将被视为以外的任何方式是一项盲目试验，除了医生和参与者了解治疗分配的情况下。评估X射线，文化，心电图和其他参与者信息的个人将对治疗作业视而不见。

Beat结核病将在东开普省的伊丽莎白港进行，那里有耐药性结核病负担很高（TB博士）。临床试验地点是建立的DR-TB启动和治疗地点，并已获得国家，省和地区结核病计划的批准，具有长期跟进的能力进行安全评估。该试验将加强在诸如东开普省等研究不足的地区的耐药结核病研究能力。

所有参与者都将按照南非的标准为艾滋病毒测试提供，如果他们测试阳性，则必须愿意接受抗逆转录病毒治疗。与艾滋病毒共同感染的参与者在可能的情况下将在联合治疗诊所进行管理，以确保对这两种情况的管理进行密切协调，并确保可以就药物相互作用和副作用做出适当的决定。

此外，该试验还有药代动力学/药效学（PK-PD）方面。有限的数据描述了药物浓度与用于治疗RR-TB的许多抗TB药物的功效和治疗相关的毒性的关联。了解这些PK-PD关系可能会导致剂量优化，以改善相关患者人群的预后。跳动结核病是探索这些关系的独特机会。

• 结核
• XDR-TB
• 广泛的耐药性结核病
• 抗药性结核病
• 利福平抗性结核病

• 药物：Bedaquiline口服平板电脑
  第1-14天：400mg每天两周一次，然后每周3次，每周3-24周
  其他名称：Sirturo
• 药物：linezolid口服片剂
  体重组30-33kg：每天300毫克24周；体重组33公斤或更多：每天600毫克24周。根据方案，允许减少剂量减少，中断或永久停药。
  其他名称：Zyvox
• 药物：口服剂型的Delamanid
  每天两次100mg，持续8周，然后每天200毫克持续16周
  其他名称：Deltyba
• 药物：氯富齐明口服产品
  每天100mg（持续时间取决于氟喹诺酮敏感性结果）持续时间可能长达24周
  其他名称：Lamprene
• 药物：左氧氟沙星口服片剂
  体重组30-33kg：每天15mg/kg；体重组33-50kg：每天750毫克；体重组超过50kg：每天1000毫克。持续时间取决于氟喹诺酮敏感性结果 - 持续时间可能长达24周
• 药物：异尼二氮化器的口服产品
  以10 mg/kg为单位，最大剂量为600mg，持续16周。体重组30-33kg：每天300mg，持续16周；体重组33-50kg：每天400毫克，持续16周；体重组超过50kg：每天600毫克，持续16周，如果涂片在第16周为正，则必须将异尼氏酶延长至24周
  其他名称：inh
• 药物：乙娃娃醇的口服产品
  体重组30-33kg：每天800毫克40周；体重组33-50kg：每天800毫克40周；体重组超过50kg：每天1200毫克40周
• 药物：吡嗪酰胺口服产品
  体重组30-33kg：每天1000毫克40周；体重组33-50kg：每天1500毫克40周；体重组超过50kg：每天2000毫克40周
• 药物：linezolid口服片剂
  体重组30-33kg：每天300毫克持续8周；体重组超过33公斤：每天600mg，持续8周；
  其他名称：Zyvox
• 药物：氯富齐明口服产品
  100mg 40周
  其他名称：Lamprene
• 药物：左氧氟沙星口服片剂
  体重组30-33kg：每天15mg/kg 40周；体重组33-50kg：每天750毫克40周；体重组超过50kg：每天1000毫克40周

• 实验：研究策略
  干预措施：

  • 药物：Bedaquiline口服平板电脑
  • 药物：linezolid口服片剂
  • 药物：口服剂型的Delamanid
  • 药物：氯富齐明口服产品
  • 药物：左氧氟沙星口服片剂
• 主动比较器：控制策略
  干预措施：

  • 药物：Bedaquiline口服平板电脑
  • 药物：异尼二氮化器的口服产品
  • 药物：乙娃娃醇的口服产品
  • 药物：吡嗪酰胺口服产品
  • 药物：linezolid口服片剂
  • 药物：氯富齐明口服产品
  • 药物：左氧氟沙星口服片剂

• Diacon AH，Pym A，Grobusch MP，De Los Rios JM，Gotuzzo E，Vasilyeva I，Leimane V，Andries K，Bakare N，De Marez T，Haxaire-Theeuwes M，Lounis N，Lounis N，Meyvisch P，De Paepe E，Van Heeswijk，Van Heeswijk RP，Dannemann B； TMC207-C208研究小组。抗多药的结核病和培养物转化为Bedaquiline。 N Engl J Med。 2014年8月21日； 371（8）：723-32。 doi：10.1056/nejmoa1313865。
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纳入标准：

• 在任何研究相关程序之前，愿意并且能够给予知情同意，以便在研究研究之前入学（如果参与者无法阅读和理解知情同意文件，则签署或见证同意；监护人或初级护理人员），如果参与者是孩子（12-17岁），则愿意签署同意
• 愿意并且能够遵守完整的后续时间表和学习程序
• 男性或女性，年龄12岁或以上
• 体重超过或等于30公斤
• 在过去三个月中，基因型或表型敏感性测试证实，已经证实了对至少利福平的初始实验室结核
• 愿意使用有效的避孕措施来实现性活跃的儿童的女性；必须愿意在治疗方案期间使用宫内避孕装置或激素方法，此后三个月
• 愿意进行艾滋病毒测试，如果愿意接受适当的抗逆转录病毒疗法治疗

排除标准：

• 已经花费了超过28天，但不到24周的第二行TB药物（包括BDQ，LNZ，CFZ，氟喹诺酮类或DLM）服用了24周。

请注意：允许有事先成功治疗的TB博士剧集的参与者入学。

• 怀孕或母乳喂养
• 根据研究人员的意见
• 无法服用口服药物
• 正在服用任何禁止的药物，如协议中所述
• 对方案中的任何药物有已知的过敏或过敏性
• 目前正在参加任何药物的另一项临床试验
• QTCF间隔大于450毫秒。请注意：如果QTCF间隔大于450毫秒，则如果参与者具有可逆的贡献因素，即低钾或允许以前的QT延长延长药物，则可能会重复。
• 在入境前60天内，现场研究人员的意见在临床上具有显着的心电图异常

• 筛查时具有以下实验室异常的参与者。

  1. <8.0 g/dl的血红蛋白水平
  2. 血小板计数<75,000/mm^3
  3. 绝对中性粒细胞（ANC）<1000/ mm^3
  4. 根据国家卫生实验室（NHLS）方程计算的估计肌酐清除率（CRCL）小于30 mL/min
  5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3x正常的上限（ULN）
  6. 总胆红素3级或更高（> 2.0 x ULN，或> 1.50 x ULN伴随着其他肝功能测试的任何增加）
  7. 血清钾小于3.2 mmol/L
• 使用艾滋病（DAIDS）表的3级或4级的周围神经病变（daids）表分级成人和小儿不良事件的严重程度
• 如果在调查人员的意见中，参与者无法承诺研究相关程序，或者参与者参加研究是不安全的

• 加利福尼亚大学摄政
• 开普敦大学
• Witswatersrand大学围产期艾滋病毒研究部门