• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机日期到肿瘤进展的日期（每次恢复v1.1）或死亡，评估长达12个月]
  Kaplan-Meier方法将用于估算PFS，并为每个ARM提供摘要统计数据（例如，12个月的存活率，中位生存期，95％的置信区间）。
• 总生存期[时间范围：从随机日期到任何原因的死亡日期，最多评估1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计OS，并将为每个ARM提供摘要统计数据（例如12个月生存期，中位生存期，95％置信区间）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从第一个记录的CR或PR的日期到首先记录了由于任何原因而导致的进展或死亡，最多评估了1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计DOR，并且将为每个ARM提供摘要统计数据（例如，12个月的存活率，中位生存期，95％的置信区间）。 DOR只能在响应者中估算（即参与者至少实现CR或PR一次）。数据可视化工具，例如瀑布图（肿瘤大小的变化％）或游泳者图（DOR）将用于显示数据。
• 等级> = 3毒性的发病率[时间范围：从指定的研究干预措施的第一个剂量到最后剂量的研究干预措施90天]
  将根据不良事件（CTCAE）v5.0的常见术语标准对分级进行评分。使用可评估的分析集，将确定将至少一剂分配的治疗剂量的研究参与者确定成绩> = 3不良事件的发生率。每个手臂的点估计值和95％的置信区间将报告。

主要目标：

I.评估通过有或没有nivolumab的或不使用nivolumab的组合治疗的研究参与者之间的总体反应率。

次要目标：

I.评估与有或没有nivolumab一起使用Encorafenib和Binimetinib结合治疗的研究参与者中的无进展生存期（PFS）。

ii。评估与有或没有nivolumab相结合的研究参与者的总生存期（OS）。

iii。评估响应持续时间（DOR）。 iv。为了评估与有或没有nivolumab一起使用Encorafenib和Binimetinib结合治疗的研究参与者的安全性和耐受性。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I：患者每天接受Encorafenib口服（PO）一次（QD）和Binimetinib PO每天在第1-28天两次（BID）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

ARM II：患者在ARMI中接受Encorafenib PO QD和Binimetinib PO BID。患者在第1天的30分钟内还会在30分钟内静脉内接受Nivolumab。或不可接受的毒性。

完成研究后，在30天，然后每6个月进行12个月的时间进行跟踪。

• BRAF NP_004324.2：P.V600M
• BRAF V600E突变存在
• 转移性甲状腺癌
• 难治性甲状腺癌
• IV阶段分化了甲状腺癌AJCC V8
• IVA阶段分化了甲状腺癌AJCC V8
• IVB阶段分化甲状腺癌AJCC V8

• 药物：Binimetinib
  给定po
  其他名称：

  • Arry-162
  • Arry-438162
  • MEK162
  • 梅克托维
• 药物：Encorafenib
  给定po
  其他名称：

  • Braftovi
  • LGX 818
  • LGX-818
  • LGX818
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO

• 实验：ARM I（Encorafenib，Binimetinib）
  患者在第1-28天接受Encorafenib PO QD和Binimetinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Binimetinib
  • 药物：Encorafenib
• 实验：ARM II（Encorafenib，Binimetinib，Nivolumab）
  患者在ARMI中接受Encorafenib PO QD和Binimetinib PO BID。患者在第1天的30分钟内也会在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每28天的Nivolumab每28天重复每28天，最多2年。
  干预措施：

  • 药物：Binimetinib
  • 药物：Encorafenib
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

• 组织学（或细胞学上）确认诊断转移性，放射性碘（RAI）难治性，BRAFV600E/M突变体分化甲状腺癌（DTC）

  • 注意：RAI耐磨性定义为：

    • 在低剂量诊断全身扫描或可测量病变中治疗后RAI扫描上没有RAI的摄取
    • 在RAI治疗的最后一个过程中的12个月内，疾病的放射学进展或
    • 累积终身剂量> 600 MCI的RAI

• 符合以下标准的可测量疾病，并通过射线照相评论确认：

  • 至少1个病变在最长直径的非晶状节点的最长直径或> 1.5 cm的短轴直径中的淋巴结转移中的至少1个病变，淋巴结转移的直径> 1.5 cm，根据实体瘤的响应评估标准（RECIST）1.1 1.1的反应评估标准，该淋巴结转移可串行测量使用计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）。如果只有1个目标病变并且是一个非淋巴结，则其直径应> = 1.5 cm
  • 患有外束放射疗法或局部疗法的病变，例如射频（RF）消融，必须显示基于再生1.1的进行性疾病的证据，以被视为靶病变。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l
• 血红蛋白（HGB）> = 9 g/dl
• 血小板（PLT）> = 75 x 10^9/l
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（alt）= <2.5 x正常的上限（ULN）；肝转移的参与者= <5 x ULN

• 总胆红素= <1.5 x ULN

  • 注意：如果胆红素总水平> 1.5 x ULN的个人间接胆红素水平为= <1.5 x ULN（即，吉尔伯特综合症的疑似或已知诊断），则允许使用。
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault确定）> = 40 ml/min筛选时
• 左心室射血分数（LVEF）> = 50％，如多数采集（MUGA）扫描或超声心动图确定
• 一式三份平均基线校正的QT（QTC）间隔= <480 ms
• 生育潜力的参与者必须在分配的研究干预开始前的72小时内，必须在72小时内在72小时内，必须具有阴性血清或尿液妊娠试验（最低敏感性25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]）
• 育儿潜力的参与者同意使用高效的避孕方法，从第一次剂量的研究干预措施开始，直到最后剂量的研究治疗后6个月

• 生育潜力的参与者是那些未被证明绝经后的人。绝经后定义为以下任何一个：

  • 外源性荷尔蒙治疗停止后，闭经1年或更长时间
  • 在50岁以下女性的绝经后范围内，黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平
  • 辐射引起的卵形切除术，最后一个月经> 1年前
  • 自上次月经以来，化学疗法诱导的更年期间隔超过1年
  • 手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）
• 男性参与者必须同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后6个月开始研究治疗的第一次剂量

排除标准：

• 目前参与和接受研究疗法或参加了研究剂的研究并接受了研究疗法或在第一次剂量研究干预后4周内使用了研究剂/设备

  • 注意：在先前研究研究的后续阶段中，只要自上次剂量的设备研究代理以来已经4周
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。 I型糖尿病的参与者，仅需要替代激素的自身免疫性甲状腺炎导致的残留甲状腺功能减退症，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗

• 先前用选择性/有效的BRAF/MEK抑制剂进行治疗，包括Vemurafenib，Dabrafenib，Encorafenib，Selumetinib，Trametinib，Cobimetinib，Binimetinib。

  • 注意：先前用口服多次激酶抑制剂（例如Lenvatinib，Sorafenib，Cabozantinib，Pazopanib，Sunitinib等）治疗的疗法仍然有资格进行研究参与。
• 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4抗体（包括ipilimumab或任何其他针对T细胞共刺激或免疫的药物）治疗检查点途径）
• 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> = 10 mg的每日泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的参与者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下允许吸入或局部类固醇
• 对任何单克隆抗体的过敏或过敏的史
• 视网膜静脉闭塞（RVO）或当前风险因素的历史或目前的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高关注史或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 在研究后3年内以前或同时发生恶性肿瘤，但以下例外：

  • 经过足够治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈原位癌或其他无创或懒惰的恶性肿瘤；或者
  • 经过经过经过治疗的其他实体瘤，其中5年内的预期复发率<5％

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）<筛查前6个月
  • 有症状的充血性心力衰竭（即2级或更高），临床意义心律不齐和/或传导异常<6个月前的病史或当前的证据。例外包括无症状/控制良好的心房颤动/颤音或阵发性室外心动过速
  • 尽管有医疗疗法

• 首次剂量研究治疗前的血栓栓塞或脑血管事件的史= <<<12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即，巨大或亚刺）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：具有深静脉血栓形成或肺栓塞的个体不会导致血液动力学不稳定，只要它们在稳定剂量的抗凝剂上至少4周
  • 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的人
• 已知的HIV阳性血清学（人类免疫缺陷病毒），活性丙型肝炎和/或活性乙型肝炎感染
• 急性或慢性胰腺炎的已知史
• 胃肠道功能或疾病受损，可能会显着改变Encorafenib或Binimetinib的吸收（例如，不受控制的呕吐或吸收不良综合征）
• 与升高肌酸激酶（CK）的潜力相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• 如上所述，当前使用禁止药物（包括草药，补充剂或食物），或使用禁止药物= <1周之前
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因为安全问题或遵守临床研究程序，例如，例如感染/炎症，肠道阻塞，无法吞咽药物，社交/社交/心理问题等
• 接受大手术的参与者（例如，颅内，胸腔内或腹腔内手术）= <<3周之前
• 怀孕或护理的参与者（哺乳）
• 被非自愿监禁的囚犯或个人
• 医学，精神病学，认知或其他可能损害参与者了解患者信息，提供知情同意，遵守研究方案或完成研究的能力的状况