• 推荐的2阶段剂量（RP2D）（阶段1B）[时间范围：直至循环1的完成]
  RP2D将是阶段1B期间选择的剂量。
• 无进展生存期（PFS）（第2阶段）[时间范围：从随机日期到进展或死亡的时间，以先到者为准，在治疗后长达12个月进行评估]
  比例危害（COX）的回归将用于估计危险比和原发性零假设，即PFS之间的PFS在臂之间相同，将通过Alpha = 0.10的单侧似然比测试来测试。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。

• 推荐的2阶段剂量（RP2D）（阶段1B）[时间范围：直至循环1的完成]
  RP2D将是阶段1B期间选择的剂量。
• 无进展生存期（PFS）（2阶段）[时间范围：治疗后最多12个月]
  比例危害（COX）的回归将用于估计危险比和原发性零假设，即PFS之间的PFS在臂之间相同，将通过Alpha = 0.10的单侧似然比测试来测试。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。

• ATM缺陷型鳞状细胞非小细胞肺癌患者子集中的PF [时间框架：从随机日期到进展或死亡的时间，以首先发生的3个月，在治疗后长达12个月。
  比例危害（COX）回归将用于估计危险比。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。 M6620 ARM中参与者的PF将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总M6620进行建模。
• 总生存期（OS）[时间范围：治疗后12个月]
  比例危害（COX）回归将用于估计危险比。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。 M6620 ARM中参与者的OS将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总M6620进行建模。
• 总体反应（或）[时间范围：最多12个月后]
  总体响应将通过Fisher的精确测试进行分析。 M6620 ARM中参与者的客观响应将根据M6620的函数进行建模，该函数使用Logistic回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总暴露。
• 不良事件最糟糕的等级[时间范围：最多12个月后的治疗后]
  不良事件将根据不良事件的常见术语标准将不良事件标准制表，该版本5.0类型，等级和与治疗关系的关系。将为每个参与者确定不良事件的最差等级，并使用累积logit模型在手臂之间比较最差的成绩的分布。 M6620 ARM中参与者经历的最糟糕的不良事件将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总体接触而建模。

• ATM缺乏型鳞状细胞非小细胞肺癌的患者子集中的PF [时间范围：治疗后12个月]
  比例危害（COX）回归将用于估计危险比。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。 M6620 ARM中参与者的PF将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总M6620进行建模。
• 总生存期（OS）[时间范围：治疗后12个月]
  比例危害（COX）回归将用于估计危险比。危险比将以95％的置信区间估计。危险相称性的假设将以图形方式以及therneau and grambsch的方法进行检查。如果发现违反了假设，则将使用对数秩检验来比较生存函数的产品限制估计值。 M6620 ARM中参与者的OS将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总M6620进行建模。
• 总体反应（或）[时间范围：最多12个月后]
  总体响应将通过Fisher的精确测试进行分析。 M6620 ARM中参与者的客观响应将根据M6620的函数进行建模，该函数使用Logistic回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总暴露。
• 不良事件最糟糕的等级[时间范围：最多12个月后的治疗后]
  不良事件将根据不良事件的常见术语标准将不良事件标准制表，该版本5.0类型，等级和与治疗关系的关系。将为每个参与者确定不良事件的最差等级，并使用累积logit模型在手臂之间比较最差的成绩的分布。 M6620 ARM中参与者经历的最糟糕的不良事件将根据逻辑回归，比例危害（COX）回归和累积logit模型的总体接触而建模。

• 确定整个外显核和核糖核酸（RNA）测序的特征是否为预测性或OS或PFS [时间范围：最多12个月后的治疗]
  稀疏建模（例如，套索）将用于确定整个外显子组和RNA测序的任何特征是否可以预测OR OR OR或PFS。
• ATM分析[时间范围：治疗后12个月]
  比例危害（COX）回归将用于评估ATM分析与OS和PFS之间的关系。
• 与炎症相关的基因特征[时间范围：治疗后12个月]
  逻辑回归和比例危害（COX）回归将用于探索与炎症相关的基因特征与OS和PFS之间的关系。

主要目标：

I.在患有鳞状细胞非小细胞肺癌（SQ-NSCLC）的患者中，确定与Berzosertib（M6620）和Gemcitabine/Pembrolizumab结合使用的2阶段2剂量（RP2D）。 （铅1b）ii。在与意图与治疗分析中通过危险比一起测量，比较了具有和没有M6620的卡泊蛋白/吉西他滨/pembrolizumab的卡泊肽/吉西他滨/pembrolizumab的无进展生存期（PFS）。 （阶段2）

次要目标：

I.为了比较含有SQ-NSCLC患者的和有或没有M6620的卡铂/吉西他滨/pembrolizumab的无进展生存期（PFS），如在经过治疗的分析中通过危险比测量的。

ii。用危险比测量，比较有和不含M6620的卡昔替省/吉西他滨/pembrolizumab的PFS，有和没有M6620的PFS，有和没有M6620的PF。

iii。比较患有和不含M6620的卡铂/吉西他滨/pembrolizumab的总体生存率（OS）和总体反应率（ORR），对接受化学疗法的SQ-NSCLC患者有或没有M6620的患者。

iv。确定M6620和吉西他滨的全身药物暴露，作为功效和毒性的相关性。

V.确定M6620与卡铂/吉西他滨/pembrolizumab结合使用的安全性和耐受性。

vi。观察和记录抗肿瘤活性。

探索性目标：

I.确定对M6620/Carboplatin/gemcitabine/pembrolizumab组合敏感性提高的患者的分子亚群。

ii。探索ATM免疫组织化学（IHC）测定的临床反应和PFS的预后和预测性。

iii。探索与炎症相关的基因信号和临床反应。

大纲：这是一项IB期，卡铂的剂量下降研究，然后进行II期研究。患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM A：患者在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（IV），在第1和第8天内30分钟内吉西他滨盐酸IV，Carboplatin IV在第1天和第1天的30分钟内以及Berzosertib IV在第2天和第9天的60分钟内。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多4个周期。然后，患者在第1天内在30分钟内接受pembrolizumab IV，在第2天和第9天接受60分钟的Berzosertib IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，每21天，最多9个月。然后，患者在第1天的30分钟内单独接受pembrolizumab iv静脉注射。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每6周重复一次每6周重复一次，多达1年。

手臂B：患者接受pembrolizumab，吉西他滨盐酸盐和卡泊蛋白的患者。

完成研究治疗后，患者进行12个月的跟踪。

• 肺非小细胞鳞状癌
• IV期肺癌AJCC V8

• 药物：Berzosertib
  给定iv
  其他名称：

  • 2-吡唑胺，3-（3-（4 - （（（甲基氨基）甲基）苯基）-5-异恶唑基）-5-（4-（（（1-甲基乙基）磺酰基）苯基） -
  • M 6620
  • M6620
  • VX 970
  • VX-970
  • VX970
• 药物：卡铂
  给定iv
  其他名称：

  • 胚泡
  • 卡角板
  • 卡铂六角性
  • 卡角蛋白
  • 卡铂
  • 碳纤维
  • 碳胶
  • Carbotec
  • CBDCA
  • 标准
  • Ercar
  • JM-8
  • Nealorin
  • nokoplatinum
  • paraplatin
  • paraplatin aq
  • paraplatine
  • Platinwas
  • Ribocarbo
• 药物：吉西他滨盐酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • dfdcyd
  • 二氟脱氧胞苷盐酸盐
  • FF 10832
  • FF-10832
  • FF10832
  • 吉西他滨HCI
  • 宝石
  • LY-188011
  • LY188011
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475

• 实验：ARM A（Pembrolizumab，吉西他滨，卡泊粉，M6620）
  患者在第1天30分钟内接受pembrolizumab IV，在第1和第8天，吉西他滨盐酸盐IV在30分钟内，Carboplatin iv在第1天内IV，在第1天内Carboplatin IV，而Berzosertib IV在第2和9天内在60分钟内每21天重复一次。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，多达4个周期。然后，患者在第1天内在30分钟内接受pembrolizumab IV，在第2天和第9天接受60分钟的Berzosertib IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，每21天，最多9个月。然后，患者在第1天的30分钟内单独接受pembrolizumab iv静脉注射。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每6周重复一次每6周重复一次，多达1年。
  干预措施：

  • 药物：Berzosertib
  • 药物：卡铂
  • 药物：吉西他滨盐酸盐
  • 生物学：Pembrolizumab
• 主动比较器：A臂B（Pembrolizumab，吉西他滨，卡铂）
  患者接受pembrolizumab，吉西他滨和卡泊粉的患者，如ARMA。
  干预措施：

  • 药物：卡铂
  • 药物：吉西他滨盐酸盐
  • 生物学：Pembrolizumab

纳入标准：

• 患者必须有组织学确认的NSCLC，主要是鳞状细胞组织学，第四阶段（美国癌症联合委员会[AJCC]第8版）
• 患者必须患有可测量的疾病，如实体瘤（recist）版本（v）1.1的反应评估标准所定义的。
• 患者必须在入学时可用肿瘤组织，或愿意进行综合生物标志物研究活检
• 如果在治疗开始前一年完成治疗，则有资格接受先前铂基化学疗法病史的患者，用于新辅助，辅助或巩固治疗的早期或局部晚期NSCLC。患者必须先前进行全身化疗或转移性疾病的免疫疗法
• 如果在开始治疗前一年完成治疗，则符合先前免疫疗法为新辅助，佐剂或巩固治疗的新辅助，辅助治疗或巩固治疗的患者
• 患者必须具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-1（Karnofsky> 60％）
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞计数>正常的下限（LLN）
• 血小板> LLN
• 总胆红素= <正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 环氧乙酰乙酰氨基激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸糖[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 肌酐= <机构ULN或肾小球过滤率（GFR）> = 60 ml/min/min/1.73 m^2，除非存在支持在较低肾脏功能值下的安全使用，否则不低于30 mL/min/min/min 1.73 m^2
• 如果没有预期的药物毒品相互作用，则患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者在6个月内接受有效的抗逆转录病毒疗法，并在6个月内接受不可检测的病毒载量
• 如果没有预期的药物 - 药物相互作用，那么患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据（HBV）感染的患者将有资格
• 如果接受治疗和治愈，患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者将有资格。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果临床稳定，即稳定剂量的抗激脱疗法和/或稳定剂量的皮质类固醇，脑转移治疗的患者是符合条件的，即不得超过泼尼松或等效的皮质类固醇的稳定剂量的皮质类固醇
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高
• 患者必须愿意遵守节育要求：本研究（或类似药物）对发育中的人胎儿的影响是未知的，或者已知在小鼠和兔子中是致命的，胚胎毒性和胎儿毒性的。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；节制），在研究参与期间以及完成治疗管理后的6个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加此方案的男性还必须同意避免在研究期间为精子捐赠，并在研究之前使用足够的避孕措施，在研究期间以及完成完成治疗后的6个月内
• 患者必须具有理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。具有合法授权的代表和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也将符合条件

排除标准：

• 严重的发生间疾病或合并症的患者不符合资格
• 免疫疗法禁忌症的患者（例如，固体器官移植或主动自身免疫性疾病需要免疫抑制治疗在入学后2年内）
• 先前用于转移性疾病的全身化学疗法的患者不符合资格
• 接受任何其他研究剂的患者不符合资格
• 具有与M6620相似的化学或生物学组成的化合物，pembrolizumab，吉西他滨，卡泊铂或其他用于研究的药物相似的化学或生物学成分的化合物的患者无符合条件
• 严重的骨髓抑郁或明显出血的患者不合格
• 精神病患者/社交状况将限制遵守研究要求的患者不符合资格
• M6620主要由CYP3A4代谢； therefore, concomitant administration with strong inhibitors of CYP3A4 (eg clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, HCV and HIV protease inhibitors, nefazodone, posaconazole, telithromycin, voriconazole) or strong inducers of CYP3A4 (eg carbamazepine, rifampin, phenobarbital, phenytoin, St. John's wort ） 应该避免。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为这项研究中的药物可能具有致化或流拟剂作用的潜力。因为在接受研究剂治疗母亲之后，在哺乳婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲接受了M6620 M6620，Pembrolizumab，Gemcitabine或Carboplatin的研究剂治疗，则应停止母乳喂养。
• M6620应谨慎使用，在其脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复途径（例如，患有Li-fraumeni综合征或telangiectia telangictia的患者）的临床证据患者中，由于DNA破坏DNA损伤的毒性可能会增加代理与M6620配对
• 必须在7天或更短的时间内从吉西他滨给药中接受或计划接受放射治疗
• 在pembrolizumab首次剂量之前的28天内，当前或先前使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇和全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过泼尼松或等效的皮质类固醇剂量的10 mg/day剂量
• 患者一定不能接受同种异体干细胞移植
• 患者不得有活跃的，不受控制的感染或最近接受主动疫苗接种