• 迷走神经刺激对自主参数的影响 - RR间隔的平均根平方差[时间范围：2个月]
  参与者的自主参数将在迷走神经刺激之前，之前和之后监测。 RR间隔的平均根平方差将使用数学方程式计算，该数学方程利用心电图监测的RR间隔（以秒为单位）之间的时间差。平均根平方差将在毫秒中报告。然后将在主动干预措施和假手术之间进行这些参数的比较。
• 迷走神经刺激对自主参数的影响 - RR间隔的低频与高频比率[时间范围：2个月]
  参与者的自主参数将在迷走神经刺激之前，之前和之后监测。 RR间隔的低频与高频比率将使用数学方程式计算，该数学方程利用心电图监测的RR间隔（以秒为单位）之间的时间差。低频与高频比率将报告为“比率”（无单位）。然后将在主动干预措施和假手术之间进行这些参数的比较。

这是概念的概念证明，随机安慰剂控制的跨界试验，以评估经皮迷走神经刺激对健康人受试者肠道渗透性增加的压力模型的影响。

肠道通透性扰动是一种现象，它越来越被认为是导致多种疾病的促成因素，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）。目前已知有限的有效治疗方法可以改善这种肠道通透性扰动，而使用迷走神经刺激将成为一种廉价，非侵入性和非药理学方法，可反转这种功能障碍。迷走神经刺激在逆转压力相关的肠屏障功能障碍中的功效可从概念动物模型的证明中获得。

这个机械项目是该研究领域的重要第一步，将作为进一步研究迷走神经刺激在肠道屏障功能障碍中的作用的基础。

压力 - 一种唤起人类有机体的“战斗，飞行”或交感反应的状态与炎症性肠病（IBD）患者的炎症传播有关。实际上，在存在急性和慢性应激的情况下，克罗恩斯疾病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的复发风险都会增加。该现象提出的机制包括应力通过肥大细胞和皮质激素释放激素（CRH）依赖性途径诱导肠道屏障功能的分解的能力。这种肠道屏障扰动已在人类中使用压力范式进行了实验证明，这可以等同于每天生活中经历的相对轻度的压力事件。

自主神经系统（ANS）似乎在压力引起的肠道通透性变化中起着至关重要的作用。多个体外和体内鼠模型研究已经证实，急性和慢性应激（通过各种应激范式在小鼠中诱导的限制和水的散发）都可以促进肠道通透性的提高。潜在的机制似乎是通过沿肠上皮的副细胞空间的紧密连接蛋白的破坏。这些应力范式模型中紧密连接的破坏取决于乙酰胆碱和CRH。在鼠模型中，这种对肠道通透性的影响似乎在4天内恢复。

人类急性应力模型中已经描述了类似的变化。 Barclay和Turnberg首先表明，健康参与者的肠道吸收减少了响应短期应激范围诱导的急性应激。在这项研究中，他们使用二分法的聆听作为生理压力源，因此要求参与者在每种耳朵中聆听两种类型的音乐类型的音乐，同时他们完成了一项精神挑战的任务。发现这些生理吸收的变化对肠屏障功能的变化是通过胆碱能依赖性机制介导的。后来，同一位作者对健康志愿者的冷诱导疼痛的身体应力范式显示出相似的影响。尽管当时未测量实际的肠道通透性变化，但与电解质通量改变相关的渗透性变化的一种可能的机制是通过Claudin-2旁细胞通道进行的，此后已被描述。该通道的构型与横跨肠上皮的离子通量有关，因此在电解质通量时会使上皮更渗透。在使用相同冷蛋白范式的最新研究中，肠道渗透性的变化与肥大细胞脱粒，胰蛋白酶和组胺的产物的释放相似。急性应激引起的肠道通透性的这种变化被CRH的外周施用模仿，并且可以通过肥大细胞稳定剂的给药来逆转。

副交感神经系统在严重的生理压力扰动肠道通透性中的关键作用是从动物模型中迷走神经刺激的影响得出的。刺激宫颈迷走神经10分钟，然后给小鼠严重燃烧保护它们免受肠屏障的扰动，并增加肠神经胶质纤维纤维酸性蛋白（FGAP）表达，这是肠神经系统神经胶质激活，体外和体内的标志物。至少部分是由于α7乙酰胆碱受体依赖性机制的作用，这在培养的肠上皮细胞和肠神经胶质细胞中都被证明。此后，进一步的研究支持了迷走神经刺激的这种保护作用，这表明在肠系膜淋巴中保存树突状细胞数量是另一种潜在机制。此外，对上皮衬里的保护作用似乎是通过局部 - 诱导肠道的机制，而不是依赖于脾介导的过程，因为在脾切除小鼠中持有的保护作用。因此，通过迷走神经对副交感神经系统的刺激似乎在调节肠道屏障功能中起着保护作用，并通过实验证据暗示了其反向应激诱发肠道通透性变化的能力。

考虑到过去十年中，有许多研究支持了IBD的发病机理中的许多研究，因此这些结果引起了人们的关注。在IBD发育之前，在患者的血清中发现了酿酒酵母和鞭毛蛋白CBIR1） - 表明疾病发作之前会破坏肠屏障功能。此外，肠道屏障扰动的遗传易感性被认为是IBD发展的偏见因素。鉴于ANS似乎在维持肠道屏障功能中起着重要作用，因此可以合理地得出结论，易感人群中ANS内的变化可能至少在某种程度上可能暗示着发展和耀斑IBD。

几种血清学和泌尿标记物已被证实为测量体内肠道通透性变化的有用工具。其中包括血清中的脂多糖结合蛋白（LBP），CD-14和肠道型脂肪酸结合蛋白（I-FABP），以及一种口服亚药剂的双糖溶液及其在血清和尿液中的副产物。可溶性CD-14和LBP是LPS炎症信号通路的一部分，因此血清中的水平已被证明是全身免疫激活和对肠道上皮损害的客观标记。 I-FABP是一种细胞内蛋白，在小肠和大肠组织的粘膜上皮细胞中表达，当肠粘膜损伤发生时，很容易从肠上皮细胞中渗入血液。口服双糖测试使用乳腺癌和鼠李糖，这些乳糖和鼠李糖在肠中差异吸收并在尿液中排泄。在摄入测试溶液后两个小时收集尿液时，可以将乳糖与尿液中的鼠李糖的比例用作小肠渗透性的量度。

迷走神经刺激在肠道屏障功能障碍中的治疗作用是一个重要的研究领域，因为它可能导致一种新型且廉价的治疗与肠屏障扰动相关的疾病的治疗方法。在人类中，迷走神经的耳伸分支位于皮肤下方，使其成为经皮刺激的合适靶标。因此，经皮的电神经刺激（TENS）装置是一种适合研究经皮迷走神经刺激（TVNS）的合适的非侵入性工具，用于降低人类的肠道通透性，并已在许多研究中使用了许多研究，利用许多研究利用TVN的技术我们的实验室。

在压力时期，皮质激素释放激素（CRH）自然从健康的人类下丘脑中分泌。静脉注射的CRH具有短期寿命的优势，并且通常在临床上用于诊断库欣综合症。最近的证据表明，在没有显着不利影响的健康志愿者中注射CRH静脉注射和显着增加了肠道通透性。该模型将用于诱导健康人类志愿者中肠道渗透率的增加，以便测试通过隐性神经预处理的假说刺激可以降低CRH诱导的肠渗透性程度。

• 主动比较器：活跃的经肤色迷走神经刺激
  参与者将对每个耳朵进行迷走神经刺激（总计20分钟）
  干预：设备：迷走神经刺激
• 假比较器：手术经态迷走神经刺激
  参与者将对每个耳朵进行假刺激（总共20分钟）
  干预：设备：迷走神经刺激

纳入标准：

• 18-65岁之间的健康男性和女性
• 能够给予知情同意的参与者
• 志愿者应该能够两次参加Wingate Institute

排除标准：

纳入标准：

• 18-65岁之间的健康男性和女性
• 能够给予知情同意的参与者
• 志愿者应该能够两次参加Wingate Institute

排除标准

• 纳入标准未满足
• 过去的糖尿病病史（1或2型）
• 炎症性肠病，乳糜泻，肠易激综合症或明显胃肠道症状的过去病史
• 患者积极服用非甾体类抗炎药（NSAIDS）或皮质类固醇
• 过去3个月的益生菌或抗生素摄入量
• 怀孕或母乳喂养参与者
• 患有已知或疑似疾病的参与者
• 有过敏反应史的参与者
• 慢性疾病或上面尚未指定的任何常规药物摄入；尤其：
• 患有已知或怀疑心脏病的参与者（例如，有症状的冠状动脉疾病，先前的心肌梗塞，充血性心力衰竭（CHF）；
• 具有临床明显异常筛查的参与者3铅心电图（ECG），例如二级和第三级心脏块，QT长时间间隔，房颤，心房颤动，心室心动过速或心室纤维化病史，或临床上显着的预性早期心室摄取）；
• 用电气和/或神经刺激器装置植入的参与者（例如心脏起搏器或除颤器，迷走神经刺激剂，深脑刺激剂，脊柱刺激剂，骨骼生长刺激剂，耳蜗植入物，胸骨同型神经节刺激剂或枕叶刺激刺激器）。