• ARM A：Trametinib和Dabrafenib的客观响应率[时间范围：2年]
  客观响应率（ORR；定义为具有确认的完全响应[CR]或部分响应[PR]的受试者的百分比，该受试者在每个响应评估标准[Recist]，版本1.1 [Eisenhauer 2009]）。
• 手臂B：曲妥尼和达布拉尼的客观响应率[时间范围：2年]
  客观响应率（ORR；定义为具有确认的完全响应[CR]或部分响应[PR]的受试者的百分比，该受试者在每个响应评估标准[Recist]，版本1.1 [Eisenhauer 2009]）。

• ARM A：在Trametinib和Dabrafenib上无进展生存[时间范围：2年]
  无进展生存期（PFS；定义为从治疗开始到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡的时间）
• ARM A：Trametinib和Dabrafenib的整体生存[时间范围：2年]
  总生存期（OS；定义为从治疗开始到由于任何原因导致死亡日期的时间）。
• 手臂B：曲妥尼和达布拉尼的无进展生存[时间范围：2年]
  无进展生存期（PFS；定义为从治疗开始到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡的时间）
• ARM B：Trametinib和Dabrafenib的总生存期[时间范围：2年]
  总生存期（OS；定义为从治疗开始到由于任何原因导致死亡日期的时间）。
• 武器A和B：Trametinib和Dabrafenib上不良事件的发生率[时间范围：2年]
  不良事件的常见术语标准版本4（CTCAE V4）分级的不良事件（CTCAE V4）

这将是一项非随机分层双臂开放标签两阶段单中心2期试验。

如果患者被诊断出患有BRAF V600（V-RAF鼠类肉瘤病毒性癌基因同源物b）野生型AJCC（美国癌症联合委员会）III期或IV型黑色素瘤，并在PD治疗后疾病进展记录了野生型AJCC（美国癌症联合委员会） -1-（程序性细胞死亡-1）和CTLA-4阻滞（细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4）免疫检查点抑制剂或患有免疫检查点抑制剂治疗的禁忌症。

将在上一次治疗疗法的最后剂量后不早4周考虑患者进行研究。

患者将根据其NRA（神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物）突变状态进行分层：ARM A涉及晚期预处理的BRAF V600野生型/NRAS突变体黑色素瘤的患者； ARM B涉及晚期预处理BRAF V600野生型/NRAS野生型黑色素瘤的患者。

所有患者每天将每天用Trametinib 2 mg治疗，每天两次dabrafenib 50毫克。在整个研究参与过程中，如果临床怀疑进行性疾病，将不断监测患者的安全性，并每8周或更早地评估肿瘤反应。将接受患者的治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性或同意戒断。

研究的主要终点是客观响应率。次要终点是无进展的生存，整体生存和安全性。

• IV期黑色素瘤
• III期黑色素瘤

• 药物：Trametinib
  每天用嘴2毫克Trametinib。
  其他名称：

  • 特拉
  • Mekinist
• 药物：dabrafenib
  每天两次dabrafenib用嘴两次。如果剂量限制Trametinib相关的皮肤毒性，可以将dabrafenib升至150毫克。
  其他名称：

  • 轻拍
  • 塔芬拉尔

• 实验：ARM A：Advanced BRAF V600野生型/NRAS突变黑色素瘤
  患者每天将用Trametinib 2 mg接受治疗，每天两次dabrafenib 50 mg，直到疾病进展，无法接受的治疗相关的毒性或患者拒绝继续研究治疗。
  干预措施：

  • 药物：Trametinib
  • 药物：dabrafenib
• 实验：ARM B：高级BRAF V600野生型/NRAS野生型黑色素瘤
  患者每天将用Trametinib 2 mg接受治疗，每天两次dabrafenib 50 mg，直到疾病进展，无法接受的治疗相关的毒性或患者拒绝继续研究治疗。
  干预措施：

  • 药物：Trametinib
  • 药物：dabrafenib

• Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, Arance A, Dutriaux C, Di Giacomo AM, Rutkowski P, Del Vecchio M, Gutzmer R, Mandala M, Thomas L, Demidov L, Garbe C, Hogg D, Liszkay G, Queirolo P, Wasserman E，Ford J，Weill M，Sirulnik LA，Jehl V，BozónV，Long GV，Flaherty K. Binimetinib与Dacarbazine与Dacarbazine患有晚期NRAS-突变性黑色素瘤（NEMO）的患者（NEMO）：多中心，随机物质，3阶段，随机，3阶段，3阶段，3阶段，，随机，3阶段，3阶段，3阶段，，3阶段，3阶段，3阶段审判。柳叶刀Oncol。 2017年4月； 18（4）：435-445。 doi：10.1016/s1470-2045（17）30180-8。 Epub 2017 3月9日。
• Ranzani M，Alifrangis C，Perna D，Dutton-Regester K，Pritchard A，Wong K，Rashid M，Robles-Espinoza CD，Hayward NK，McDermott U，Garnett M，Garnett M，Adams DJ。 BRAF/NRAS野生型黑色素瘤，NF1状态和对Trametinib的敏感性。色素细胞黑色素瘤Res。 2015年1月； 28（1）：117-9。 doi：10.1111/pcmr.12316。 EPUB 2014年10月13日。
• Long GV，Stroyakovskiy D，Gogas H，Levchenko E，De Braud F，Larkin J，Garbe C，Jouary T，Hauschild A，Grob JJ，Chiarion-Sileni V，Lebbe C，MandalàM，MandalàM，Millward I，Millward M，Arance A，Arance A，Arance A，Bondarenko A，Bondarenko a，Bondarenko a，Bondarenko ，Haanen JB，Hansson J，Utikal J，Ferraresi V，Kovalenko N，Mohr P，Probachai V，Schadendorf D，Nathan P，Robert C，Ribas A，Ribas A，Demarini DJ，Demarini DJ，Demarini DJ，Irani JG，Swann S，Swann S，Legos JJ，Jin F，Mookerjee，Mookerjee，Mookerjee，Mookerjee，Mookerjee B，Flaherty K. Dabrafenib和Trametinib与Dabrafenib和安慰剂和安慰剂，用于VAL600 BRAF突变黑色素瘤：多中心，双盲，第3阶段随机对照试验。柳叶刀。 2015年8月1日; 386（9992）：444-51。 doi：10.1016/s0140-6736（15）60898-4。 Epub 2015 5月31日。

纳入标准：

• ≥18岁。
• 签署的书面知情同意书。
• 组织学确认的晚期黑色素瘤，即III期（无法切除）或IV期（转移性）。
• 没有通过经过验证的测试确定的BRAF V600突变。
• 在粘膜或丙氨酸黑色素瘤的情况下，没有通过经过验证的测试确定的CKIT（原始癌基因C-KIT）突变。
• 具有新的活检突变测试的可能性的档案黑色素瘤组织。
• 受试者必须通过免疫检查点抑制剂至少进行一次全身治疗失败：CTLA-4（细胞毒性T-淋巴细胞抗原4）阻断免疫检查点抑制剂（ipilimumab或其他实验性抗CTLA-4 -4抗体），PD-1（PD-1 1) blocking immune checkpoint inhibitors (pembrolizumab, nivolumab or other experimental anti-PD-1 antibodies) and/or PD-L1 (programmed cell death ligand 1) blocking immune checkpoint inhibitors (avelumab, atezolizumab, durvalumab or other experimental anti-PD- L1抗体）。在此治疗期间，必须记录实体瘤，1.1或免疫相关反应标准（IRRC）的疾病进展。无法接受这种治疗的患者也有资格。
• 每个恢复至少有一个可测量的病变，版本1.1
• 黑色素瘤最后一次治疗的日期与招募日期之间的间隔：在第一次给药日期和上次给药日期之后≥12周和≥4周之后，CTLA-4，PD-1或PD-L1阻止免疫检查点抑制剂； b。上次化疗日期之后≥4周（如果硝基尿素或丝裂霉素C含有治疗方案，则≥6周）； C。大手术或广泛放疗后≥4周。
• 根据招聘时，所有先前先前的抗癌治疗相关毒性（除脱发除外）必须≤1级≤1级。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有任何可能改变吸收吸收的临床胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠子的重大切除。
• 生育潜力的妇女必须在招募前14天内进行阴性血清妊娠试验，并同意在整个治疗期间以及最后一次研究治疗后的16周内使用有效的避孕。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性必须先进行先前的输精管切除术，或同意在整个治疗期之前的第一个剂量研究治疗前14天外使用有效的避孕治疗。
• 东方合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状况
• 足够的基线器官函数定义如下：绝对中性粒细胞计数：≥1.2x 103/mm3;血红蛋白：≥9.0g/dL;血小板计数：≥75x 103/mm3;凝血酶原时间/国际标准化比率和激活的部分血栓形成时间：≤1.5x ULN（正常的上限）；白蛋白：≥2.5g/dl;总胆红素：≤1.5x ULN;天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶：≤2.5x ULN；计算出的肌酐清除率：≥50mL/min（通过使用Cockroft-Gault公式）； LVEF（左心室射血分数）≥LLN（正常的下限）通过经胸膜超声心动图

排除标准：

• 患有卵巢黑色素瘤的受试者。
• 先前用MAPK-Pathway抑制剂治疗
• 患有临床活跃脑转移的受试者（病变应该是稳定的，并且绝对接受了立体定向放射疗法，手术或伽马刀疗法的治疗，而没有疾病进展的迹象。
• 全身评估的任何障碍18fdg-pet/ct（18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）和大脑的MRI（磁共振成像）。
• 另一个恶性肿瘤的历史。例外：已有3年无病的受试者（即至少3年前患有第二次恶性肿瘤的受试者）或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者。
• 当前使用任何禁止药物。
• 在招募前，以较短者为准，在28天或5个半衰期（至少14天）内服用了研究药物。
• 任何严重或不稳定的医疗状况（除了上述恶性例外），精神疾病或其他可能干扰受试者安全，获得知情同意或遵守研究程序的疾病。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（将允许具有清除HBV和HCV感染的实验室证据的受试者）。
• 在募集前≥4周内没有酶诱导抗惊厥药

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  A。当前LVEF <lln; b。使用Bazett的配方（QTCB）≥480毫秒的QT校正QT间隔（QTC）； C。当前临床上不受控制的心律失常的病史或证据。例外：在招募前30天控制心房颤动的受试者符合条件。 d。急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定的绞痛）或冠状动脉血管成形术的病史（在招募前6个月内）； e。纽约心脏协会（NYHA）指南定义的≥II类充血性心力衰竭的历史或证据； F。治疗性高血压被定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mm Hg的血压，无法通过降压治疗控制； G。患有心内除颤器或永久性起搏器的患者； H。已知的心脏转移；我。超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级）（可以在研究中输入具有1级异常的受试者[即，轻度反流/狭窄]）。不应在研究中输入中等瓣膜增厚的受试者。

• 不可纠正的电解质异常（例如低钾血症，低镁血症，低钙血症），长QT综合征或服用已知延长QT间隔的药物。
• 视网膜静脉阻塞（RVO）或中央浆液性视网膜病（CSR）的病史或当前证据/风险包括：存在于RVO或CSR的诱发因素（例如，不受控制的青光眼或眼高血压，不受控制的高血压，不受控制的糖尿病或过度粘性或高凝性或高凝性综合症史）；或b。通过眼科检查评估的可见视网膜病理学被认为是RVO或CSR的危险因素，例如：i。新的光盘拔罐的证据； ii。自动围场上新的视野缺陷的证据； iii。通过音调测量的眼内压> 21 mmHg。
• 与研究治疗，其赋形剂和/或二甲基亚氧化二甲基（DMSO）化学相关的药物的已知或延迟的高敏反应或延迟的超敏反应或特质。
• 护理的女性。