• 在TBI之后，在指定的时间点，在超碳酸盐挑战挑战期间，使用组之间的功率分析检测了氧气血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的变化。 [时间范围：2年]
  这是一项试点研究，其主要目的是获取可用于设计精心设计的III期临床试验的初步数据。因此，功率分析只是一个近似值。这与我们在慢性TBI初步研究中指出的效果大小相比有利（图2和4）。对于观察到的效果大小为1.3，功率将为90％。由于我们预计CVR在急性时期的减少将比慢性时期大，因此拟议的研究具有足够的样本量，可以在TBI后亚急性期间测量CVR的演变。使用GraphPad Statmate，v。2.0的Windows（GraphPad Software，San Diego，CA）计算样本尺寸​​。做出了以下假设：alpha = 0.05，delta = 0.44，Sigma = 0.40。
• 组之间CVR的纵向度量[时间范围：2年]
  对于每个TBI，我们将对所有源/检测器对在不同时间点的CVR测量之间进行单一的ANOVA测试。在研究的每个时间点，我们还将在TBI组和HC组之间的平均CVR测试中进行测试。

这项研究包括最近发生创伤性脑损伤（TBI）的人和没有TBI的健康对照组，旨在测量TBI后连续测量脑血流。研究表明，在TBI期间，大脑中的小血管可能受伤。目的是从最早的第一周到TBI后6个月了解脑血管功能。该研究使用近红外光谱法（NIRS），该光谱法使用了检测血液中氧气水平的小光，从而测量了大脑的血液流动。这与磁共振成像（MRI）进行了比较。当响应刺激的血液流动增加时，这称为脑血管反应性（CVR）。

该研究旨在使用几分钟的特殊呼吸来了解CVR，类似于在MRI（磁共振成像）中呼吸的呼吸，并在CVR期间服用了一种称为西地那非的普通药物（通用伟哥）50毫克的常见药物后的CVR度量。最多4次访问中的每一个。研究人员将在6个月的参与者中在不同时间测量CVR，他们拥有TBI，以了解CVR测量和血管在脑损伤后的前6个月的功能。

背景和意义：

目前，有530万美国人（或2％的人口）居住于TBI引起的残疾人。在OEF/OIF退伍军人中，据报道，TBI发病率估计高达23％，轻度TBI（MTBI）是最常见的。1该提案通过开发一种创伤性脑外伤的生物标志物来解决科学会议共识的建议。损伤（TCVI）在疗法的临床试验中很有用。

大量数据指出了大部分与TBI相关的残疾的创伤性脑血管损伤（TCVI）。 2大脑脉管系统是一种高度塑料组织，使TCVI成为TBI后治疗干预的有吸引力的靶标。初步研究表明，诸如西地那非（伟哥®）之类的PDE5抑制剂在TBI后表现出有望作为治疗脑血管功能障碍的希望。 3,4

研究人员将MRI-BLOOD氧合水平依赖（BOLD）和高碳酸脂蛋白挑战，以适应便携式，较便宜的，基于办公室的近红外光谱（NIRS）技术，并纳入了HyperCapnia挑战作为对NIR的功能挑战。

MRI-BOLD（通过Douglas Bag方法具有5％二氧化碳（CO2）高碳酸盐挑战）和FNIRS（还通过Douglas Bag方法挑战了5％CO2 HyperCapnia挑战）（TBI）和健康对照组。与健康对照组相比，TBI患者的互补方法与TBI患者的高度相关性得出相似的结果。 5一氧化氮（NO）是大脑中的主要内源性血管扩张剂，起着重要作用。特定的PDE5抑制剂已广泛使用，首先是西地那非（伟哥®）用于治疗勃起功能障碍和原发性肺动脉高压。西地那非的有益作用与局部CBF的增加以及增强的神经发生，血管生成和轴突重塑有关。 6-9迄今为止，使用从人类中TBI的急性到亚急性/慢性阶段的功能性NIR进行了CVR的纵向研究。

这项研究的目标：

1. 在30人患有脑损伤，中度和严重的患者中，使用FNIRS（使用头皮上的灯）测量脑血流（使用头皮上的灯）（例如一次性呼吸一次），并将其比较最早在受伤后的29天内开始的10个年龄匹配的未受伤的对照，其目标是在7天内，每次在受伤后约1、3和6个月内测量，以更好地了解脑血管反应的程度和时间（ CVR）在TBI之后的前6个月。
2. 通过临床磁共振成像（MRI）和通过调查问卷测量的临床磁共振成像（MRI）和脑震荡后症状，神经科医生的检查，测量思维能力的测试以及了解与创伤性脑损伤相关的血液标记，以比较脑损伤相关的脑血流变化。
3. 在单剂施用磷酸二酯酶5抑制剂柠檬酸西地那非酸盐剂之前和之后，纵向和之后的CVR变化，最多4个研究时间点（最初的29天和TBI之后约1、3和6个月）。
4. 要比较FNIRS与BOLD MRI的CVR测量与高碳酸盐挑战。
5. 结合使用BOLD MRI对脑血管反应性的一级测量，也将使用DCE MRI收集脑血管通透性的次级测量。

研究设计该提案是一个24个月的项目，研究人员将对多达40名急性TBI患者和10个健康对照组进行前瞻性，纵向，观察性研究。

1. WRNMMC男性和女性军事保健受益人（现役，退伍军人或符合资格）18至55岁，诊断出中度或重度（DOD标准）脑损伤（TBI）和18至55岁的健康志愿者。
2. WRNMMC的研究参与者将从向WRNMMC ED出现的合格军事医疗保健受益人招募，或在受伤后1周内被wrnmmc招募为TBI（大多数通过TBI内科治疗咨询服务，并且可能在创伤外科手术，神经外科，神经外科，神经学，PMR，PMR，PMR，PMR，PMR，PMR，神经病学，神经病学，神经病学，PMR和或内科住院服务）。

程序：

参与者将签署同意书，参加预定的访问，并在6个月内最多4次访问中的参与者收集的每个血液样本为50美元。

参与者将对研究医生进行有关其伤害，病史和检查检查，进行尿液妊娠测试（如果适用），完成一些问卷调查，有一些记忆和思考测试，进行血液样本并进行一些成像进行一些成像。

成像磁共振成像（MRI）。一剂西地那非50mg的一剂前后一项MRI。每个成像会议都将使用道格拉斯袋使用高碳酸盐，配备了开关，以便每分钟从房间空气中快速转移到5％的二氧化碳，并在7分钟内与房间空气混合。这种成像将在2或3次访问中进行。 29天的访问是可选的，因此，如果参与者的第一次访问是在30天的访问中，他们将在那次访问中进行成像，然后在6个月的访问中再次进行。 90天的访问中没有成像。

• 还将执行常见的TBI MRI技术（例如高分辨率3D T1加权，T2，T2*，扩散张量成像，动脉自旋标记）以及以下序列：
• 基于静脉内g的对比剂（GBCAS）参与者的动态对比增强（DCE）MRI参加放射学并获得Heplock等（如果女性，则妊娠试验）

结构MRI

参与者来自扫描仪，将MRI-Bold C HyperCapnia的口腔件/noseclip放置。

快速T1进行共同注册，然后MRI-bold C HyperCapnia挑战（10-15分钟）参与者从扫描仪中出来，并取下了喉舌/鼻子夹。接下来，DCE序列，通过扫描仪中的HEPLOCK/IV注入对比剂，该序列大约需要15分钟。

总扫描仪时间约为75-90分钟。

在每次研究访问中，将在一次前后一次进行西地那非50毫克后约45分钟进行功能性近红外光谱（FNIRS）进行两次。

学习药物

研究药物用于在观察和测量脑血管反应性期间激活脑血流的变化。

该研究药物将是西地那非柠檬酸盐（辉瑞公司，辉瑞公司）。在这项研究中，调查人员将在每次访问时使用50毫克片剂进行单剂量给药。

人类生物标本的收集

每次研究访问时将收集血清和血浆（每个5毫升）（每次访问10毫升或在180天的研究课程中最多40毫升）。

参与研究的时间：在大约6个月的时间内，入选TBI组的参与者最多将进行四次学习访问，并将在该时间长度上招收。非TBI控制参与者只需要一次访问，并且在完成研究访问后将退出研究并记录结果。

风险和不适

与超脑挑战的FNIRS

调查人员预计会有以下非严重的不良事件（可能的事件率<5％）：

1. 头部NIRS乐队轻微不适
2. 测试约30分钟后，光线发射器的频段下的较小温暖
3. 在超脑挑战期间的焦虑和/或恐慌发作
4. 在超脑挑战期间/之后的头痛。

但是，存在公认的不利影响。以下列出了至少有2％在柔性剂量2/3研究中服用西地那非的患者报告的不良事件，并且在100 mg剂量下比本研究使用的剂量更为常见。

在安慰剂对照的随机试验中归因于西地那非的sildenafil的不利事件不良事件％的患者在安慰剂报告AE（n = 725）头痛的患者中报告AE（n = 734）％的患者（n = 734）％ 2％鼻塞4％2％尿路感染3％2％异常视力* 3％0％腹泻3％1％头晕2％1％皮疹2％1％

*异常视力：轻度和短暂的，主要是对视力的色调，但对视觉或模糊视力的敏感性提高。在这些研究中，只有一名患者因异常视力而中止。

体位性低血压是西地那非治疗的不良不良影响。服用α受体阻滞剂后的4小时内，不应服用25毫克以上的伟哥剂量。

研究参与者还将为一位研究研究员医师提供联系信息。

神经认知测试对于研究TBI对记忆，行为和功能的影响至关重要。所有测试将由训练有素的研究助理或心理师进行。预计不会发生严重的不利事件。

无聊的疲劳挫败感

放血

训练有素的学习人员将在每次研究访问时绘制10毫升（2茶匙）。可能的非严重不利事件：

出血瘀伤感染

磁共振成像：

MRI已安全地在数百万人中进行。研究对象将筛选金属异物或其他禁忌症，类似于所有临床患者。怀孕的女性也将被排除在参加这些研究MRIS之外。

受试者躺在磁铁中时可能会感到不适或焦虑，并可能与MRI技术人员进行交流。参与者将获得听力保护。

基于Gadolinium的对比剂：

风险包括IV位置的局部副作用和对比度注射，对MR造影剂的全身反应（与CT对比剂相比较不常见），以及一种罕见但严重的疾病，称为肾病全身性纤维化（NSF）。

暴露于MR造影剂后，最近对大脑中的Gadolinium沉积进行了更多描述。目前尚不清楚该发现的临床意义（如果有的话）。

主题提取

正如同意书中所述，并将向受试者解释，受试者可以随时从研究中撤回他们的参与，而无需解释。撤回程序在同意文件中说明。

隐私

所有筛查和入学程序将在研究地点诊所进行。所有招聘和随后的研究相关活动涉及与受试者面对面互动的活动，将在私人封闭的办公室环境中进行。所有电话联系将在封闭的房间内进行。

保密保护

每个受试者将被分配一个数值代码，以识别与数据和生物测量有关的目的。数字代码将不包含标识符（仅数值代码）。将受试者链接到其分配的数值代码的计算机文件将在受密码保护的计算机上安全存储为加密文件。纸记录将存储在锁定办公空间的锁上柜中。链接文件将保留在研究的生活中，然后被销毁。将来的出版物中没有任何主题参与了这项研究。

• 药物：柠檬酸西地那非50mg选项卡
  西地那非柠檬酸盐（纽约州纽约州伟哥®，辉瑞公司）。西地那非柠檬酸盐被化学指定为1 - [[3-（6,7-二氢-1-甲基-7-oxo-3-氧基-3-丙基-1Hpyrazolo [4,3-D]吡啶蛋白-5-基）-4-4- 4--乙氧基苯基]磺酰基] -4-甲基哌嗪柠檬酸盐。西地那非柠檬酸盐是白色至灰白色的晶体粉末，水的溶解度为3.5 mg/ml，分子量为666.7。对于这项研究，我们将使用50毫克片剂进行单剂量研究。
  其他名称：伟哥®
• 设备：功能性近红外光谱（FNIRS）
  功能性近红外光谱（FNIRS）：功能性近红外光谱（FNIRS）一种可以测量脑血管反应性（CVR）的非侵入性技术，可用于测量大脑中脑血流和脑血管反应性。设备（FNRIS100，FNIR设备LLC），使用激光发射二极管（730nm和850nm），该二极管在头皮和额头前部的头带中使用。周围的探测器几厘米远，检测到光线穿过下面的组织时。该技术能够检测到与氧气血红蛋白（HBO2）和脱氧血红蛋白（HBR）浓度相对应的组织吸收光谱的变化，并表明局部灌注变化。在每次研究访问中，将在单剂量给药50毫克的单剂量给药后大约45分钟进行两次FNIRS。
• 其他：二氧化碳（CO2）5％

  二氧化碳（CO2）5％与房间空气混合。在访问中，FNIRS程序和一个磁共振成像（MRI）会话都将在包括成像的访问中进行，以进行比较的高碳酸盐挑战。

  二氧化碳（HyperCapnia）挑战类似于屏住呼吸。参与者将在MRI扫描仪中或在FN​​IRS手术过程中坐在椅子上时，将穿鼻子夹和嘴呼吸。

  在7分钟的高碳酸脂蛋白手术过程中，参与者将呼吸房间空气，然后切换到混合5％CO2的房间空气，每个二氧化碳，每分钟一分钟。

• 其他：神经心理学评估
  TBI神经心理学评估：研究参与者将对TBI的NINDS常见数据元素（CDE）倡议设计一组神经心理学测试，以提供对TBI后常见的缺陷进行全面和广泛​​的评估。我们预计神经心理电池将需要大约1小时才能完成。要管理的措施（铅笔和纸练习，问卷和访谈）是：格拉斯哥成果量表扩展（GOS-E）。加利福尼亚语言学习测试（CVLT-II）的学习试验一部分：Trail制作测试A和B（TMT）：Wechsler成人智能量表（WAIS-IV）的子集（Digit符号和符号搜索）：行为症状库存 - 18：对生命量表的满意度（SWL）：广泛成就测试（WRAT）的单词阅读子测验-4：Rivermead后脑震荡症状问卷。
• 药物：Gadolinium对比输注
  Gadolinium对比输注：与d gaDolinium对比的大脑MRI：与静脉内gaDolinium基于杂质的对比剂（GBCA）的动态对比增强（DCE）MRI（GBCAS），以测量其在血管内和血管外隔室之间的转移率。对于DCE序列，参与者通过扫描仪中的HEPLOCK/IV注入对比剂，序列大约需要15分钟。在肾功能正常的患者中，Gadolinium的半衰期约为1.5小时，在24小时内从人体上拨动90-98％。
• 程序：用于研究目的的血液样本收集
  每次研究时，将收集血清和血浆（每根5毫升）10 m或2茶匙。每个访问或最多40毫升或8茶匙。在研究的180天课程中）。样本将由研究人员收集。
• 其他：结构性大脑磁共振成像（MRI

  结构性大脑磁共振成像（MRI）：使用的扫描仪是3.0 Tesla MR（750型，通用电气医疗保健），该MR配备了高性能梯度子系统和32通道头部线圈（通用电气保健）。这些扫描涉及每次静置几分钟，该扫描仪使用磁性拍摄大脑图像。 MRI没有辐射。参与者最多将拥有3个研究大脑MRI。健康对照将有1个MRI会话。

  将执行常见的TBI MRI技术。块设计的BOLD FMRI在此期间将进行7分钟的高碳酸血症挑战，以评估脑血流并测量脑血管反应性（CVR）。

• 第1组：急性/亚急性创伤性脑损伤
  任何性别，18-55岁，在30天内遭受创伤性脑损伤
  干预措施：

  • 药物：柠檬酸西地那非50mg选项卡
  • 设备：功能性近红外光谱（FNIRS）
  • 其他：二氧化碳（CO2）5％
  • 其他：神经心理学评估
  • 药物：Gadolinium对比输注
  • 程序：用于研究目的的血液样本收集
  • 其他：结构性大脑磁共振成像（MRI
• 第2组：非TBI健康对照（HC）
  任何性别，年龄18-55岁，没有创伤性脑损伤病史
  干预措施：

  • 药物：柠檬酸西地那非50mg选项卡
  • 设备：功能性近红外光谱（FNIRS）
  • 其他：二氧化碳（CO2）5％
  • 其他：神经心理学评估
  • 药物：Gadolinium对比输注
  • 程序：用于研究目的的血液样本收集
  • 其他：结构性大脑磁共振成像（MRI

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纳入标准（有关更多详细信息，请参见表2）

1. 年龄18至55岁，包括
2. 性别

3. 仅TBI受试者：符合中度或重度TBI和TBI的DOD标准发生在研究入学前不到30天（持续了创伤引起的脑功能的生理破坏，至少由以下一项表现出来：

   1. 。意识丧失> 30分钟
   2. 。事故发生后24小时的事件失去记忆力
   3. 。事故发生后24小时的精神状态的改变（例如，茫然，迷失方向和困惑）

   4. 。临床神经成像颅内异常。

      • 创伤性诱导的包括被击中的头部，撞击物体的头部或大脑经历了加速/减速运动（即鞭打），而没有直接的外部创伤。
4. 能够通过超脑挑战进行FNIRS测试
5. 提供知情同意的能力。

排除标准：

1. 不稳定的呼吸或血液动力学状态
2. 穿透脑损伤的证据
3. 需要开裂或颅骨切除术的TBI
4. 致残的神经系统疾病，例如痴呆，不受控制的癫痫，多发性硬化症，中风，脑肿瘤，先前的严重TBI或其他混淆NIRS测试或神经心理学结果的解释的疾病
5. 预先存在禁用精神疾病的历史，例如重度抑郁或精神分裂症

6. 西地那非的排除标准：

   黑色素瘤史；当前使用有机硝酸盐血管扩张剂；使用利托那韦（HIV - 糖尿病抑制剂）；红霉素，酮康唑或伊曲康唑的当前使用；目前使用cimetidine；当前使用α-杆菌（如多克萨斯素（Cardura），Tamsulosin（Flomax）和Terazosin（hytrin）prazosin（Minipress））的目前使用；静止低血压（收缩压<90）;严重的肾功能不全；肝硬化；心脏衰竭或冠状动脉疾病，导致不稳定的心绞痛；色素性视网膜炎；怀孕或母乳喂养的女性；已知的超敏反应或对西地那非的过敏。

7. 无法用英语阅读和交流
8. 仅针对健康受试者的排除标准：TBI历史。
9. 当前使用PDE5抑制剂（诸如西地那非，他达拉非，vardenafil，avanafil，udenafil，udenafil，dipyridamole，dipyridamole，盐酸盐）的使用